关雅萍，王俊
山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）肿瘤中心，山东风湿疾病与转化医学重点实验室，山东省肺癌研究所，山东济南250014
通信作者：王俊，E-mail：ggjun2005@126.com
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572875）；山东省自然科学基金面上项目（ZR202102190539）；CSCO领航肿瘤研究基金项目（Y-2019AZMS-0440）；CSCO默沙东肿瘤研究基金项目（Y-MSD2020-0350）；吴阶平医学研究基金项目（320.6750.2020-12-16）
摘要：以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗已经成为实体瘤治疗的主要手段，广谱且有效，改变了肿瘤治疗的格局，但随之产生的毒性，或称为免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），越来越成为免疫治疗的障碍。目前，多部国内外指南或共识对irAEs的诊断、分级、治疗和监测提出了原则性和针对性的指导意见，但重症、难治性和少见irAEs时有发生，难以预测，无确诊金标准，且往往涉及多学科策略，是临床管理的重点和难点。本文将围绕免疫治疗的难点问题展开论述，包括毒性的预防与预测、毒性的鉴别诊断、重症和难治性毒性的管理、免疫抑制剂的应用及毒性的监测。
关键词：免疫检查点抑制剂；免疫相关不良反应；难点
目前，免疫治疗主要指的是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗，包括程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂。免疫治疗已经成为实体瘤治疗的主要手段，广谱且有效，但随之产生的ICIs相关的毒性，或称为免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），越来越成为免疫治疗的障碍，受到极大关注。近年来，欧洲肿瘤内科学会、美国肿瘤免疫治疗协会、美国临床肿瘤协会和美国国立综合癌症网络等组织先后发布了针对irAEs分级、治疗和监测的相关共识或指南[1-3]。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）免疫治疗专家委员会也于2019年首次发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，且每2年更新1次[4]。这些指南或共识根据irAEs的类别和严重程度，提出了原则性和针对性的指导意见，也强调了多学科会诊和转诊的重要性。然而，重症、难治性和少见irAEs时有发生，难以预测，无确诊金标准，且往往涉及多学科策略，是临床管理的重点和难点，笔者就此展开论述。
1毒性的预测和预防
虽然irAEs总体发生率与化疗比较并不高，但其有自身的特点。首先，irAEs从机制和临床表现上不同于过去化疗药物和靶向药物导致的毒性，临床表现也不完全一样。其次，虽然三期临床试验报道的3~4级毒性发生率不高，约12%~14%，但真实世界irAEs的发生率更高，而且作为广谱的抗肿瘤药物，ICIs导致发生irAEs的人群绝对数在增加，严重和少见irAEs在临床上时有发生。然而，部分毒性有时难以预测，预测其毒性和探索预警预防的措施非常重要。既往针对单一ICI或肿瘤类型的回顾性研究显示，一些临床因素（包括年龄、性别、脏器功能、血浆白蛋白水平、抗体水平以及中性粒细胞与淋巴细胞比值）可以预测毒性的发生，甚至T细胞受体（T cell receptor，TCR）多样性、CD8+T细胞水平、淋巴细胞胞质蛋白1（lympho cytecytosolic protein1，LCP1）和ADP依赖的葡萄糖激酶（ADP dependent glucokinase，ADPGK）表达、肠道微环境、影像学参数和免疫联合治疗措施也可预测总体irAEs或特定器官irAEs的发生[5-8]。然而，这些措施还需要进行前瞻性临床研究来证实。预测免疫治疗疗效的因素是否也可以用来预测irAEs目前未得到证实，但总体而言，发生irAEs的患者较从未发生irAEs的患者预后好。
毒性的预防非常关键。自2019年起，CSCO免疫治疗专家委员会就提出了免疫治疗特殊人群的概念，其实就是针对风险人群的预警和预防。自身免疫性疾病患者、胸腺瘤患者、乙肝/丙肝病毒携带者、HIV阳性患者、结核患者、器官移植患者和肺纤维化患者等均属于特殊人群[4]。在既往的实践中，这部分人群因为潜在的安全性问题并未或极少量入组免疫治疗临床试验，可参考的疗效和安全性证据有限。但实际上真实世界中的部分患者是能够安全使用免疫治疗，如乙肝/丙肝病毒携带者，疗效与总体人群相当，在同步抗病毒治疗的基础上，患者不会发生新的安全性事件和病毒激活；自身免疫性疾病患者，疗效与总体人群也相似，irAEs及自身免疫性疾病症状也未加重。但有些患者存在较大安全风险，如胸腺瘤和器官移植患者。因此，对于特殊人群，临床医师需要分类和细化处理。今年，CSCO免疫治疗专家委员会发布的《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》可作为参考[9]。
目前还缺乏针对特殊人群免疫治疗预防的有效措施，基本策略是用药前全面评估和用药后动态监测。针对特殊人群的免疫治疗临床试验正在进行中。此外，发生irAEs后仍需要免疫治疗的患者，在低剂量糖皮质激素的基础上或在应用其他免疫抑制剂（如英夫利西单抗）的基础上，可以继续免疫治疗[10]。
2毒性的鉴别诊断
irAEs的诊断不是病因学诊断，尚无金标准。irAEs的诊断特异度差，属于排他性诊断，需要综合患者病史（包括免疫治疗史）、症状、体征、实验室检查和特殊检查来进行。活检病理对于部分患者非常重要，例如肺活检、心肌活检、肝脏活检、肾活检和肌活检等，但活检需要选择合理的时机，综合临床必要性和患者意愿来执行。鉴别诊断常常按irAEs发生的器官来进行。对于单一器官irAEs，例如肺毒性，基本表现为肺炎特征，临床上需要与细菌性肺炎、卡氏肺包虫病、肺结核和病毒性肺炎相鉴别。除常规的影像、生化检测和痰培养外，肺泡灌洗液、肺穿刺活检病理和下一代基因测序分析有助于临床的快速诊断。放射性肺炎在影像学上表现为锐利的和覆盖放射区域的炎性改变，但免疫检查点肺炎常常累及多个肺叶和双侧肺野[11]。再如肝脏毒性，机制上属于间接型肝损伤，需要先排除基础性疾病，包括乙肝/丙肝、酒精性肝病、脂肪肝及合并使用其他药物导致的肝损伤，同时需要进行MR/CT排除肝脏转移导致的肝损伤，尤其是针对胆汁淤积型或混合性肝损伤的患者。免疫治疗导致的肾损伤需要排除肾前性和肾后性因素；其他药物导致的肾性损伤也需要排除，及时的肾活检很有必要。需要注意的是，确诊irAEs往往需要时间，因此，确诊过程中的同步治疗也很重要，尤其是病情进展快的患者，例如免疫检查点抑制剂相关的肺炎。患者应尽早开始复方新诺明治疗，心脏毒性患者尽早使用大剂量糖皮质激素。多重irAEs也相对常见，合并心脏毒性的多器官irAEs比例为83%，而非合并心脏毒性的多器官irAEs比例为65%[12]。多重irAEs诊断比较复杂，原则是首先处理严重的器官irAEs[12-14]。
3重症和难治性毒性的管理
重症和难治性毒性发生率不高，但患者长时间不愈，预后很差。这部分患者包括一些高风险人群、伴有基础性疾病人群、G3以上的患者、激素抵抗型患者以及多重irAEs患者[15]。即使是皮肤毒性，也可能演变成重症，包括大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹，多为G3~4，发病迅速，有时侵及内脏，痊愈时间长。肺毒性也可以表现为慢性，使用免疫抑制剂需要>12周。ICIs攻击心肌、冠状动脉、传导系统或瓣膜时，心脏毒性往往会演变成重症，包括心力衰竭和严重心律失常，部分患者会合并肌炎和重症肌无力，形成“3M征”；但不论是否合并骨骼肌损伤，心脏毒性致死率均>20%[16-17]。治疗重症患者和难治性毒性患者，一方面要求快速的支持治疗，例如转诊予以呼吸支持和循环支持，另一方面要求使用大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白和二线免疫抑制剂（例如英夫利西单抗、阿巴西普、阿伦单抗和抗胸腺细胞球蛋白等）[18]。所以，及时和高效的多学科会诊非常重要。在这方面，约翰霍普金斯大学医学院和麻省总医院率先在美国建立了免疫相关不良反应多学科团队（immune-related adverse events multidisciplinary team，irAEsMDT），来管理严重免疫治疗不良反应[19-21]。研究显示，采取多学科模式来管理irAEs后，因irAEs再入院率显著降低，患者住院时间显著缩短[22]。今年，CSCO免疫治疗专家委员会和CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会组织专家撰写的《免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识》已经发布，这对国内单位开展irAEsMDT具有很好的指导作用[23]。
4免疫抑制剂的应用
IrAEs管理常常需要使用免疫抑制剂，临床医师应该对免疫抑制剂的使用有基本的了解，包括糖皮质激素、细胞因子抗体、T细胞抑制剂、丙种球蛋白和利妥昔单抗等。就糖皮质激素而言，使用过程中需要注意糖皮质激素类型、剂量、持续时间和逐渐减量等原则。总体而言，因对抗irAEs使用激素并不会影响免疫治疗的效果，但基础使用较高剂量（大于同等剂量的泼尼松10mg/d）糖皮质激素[24-25]，或者在启动免疫治疗后2个月内使用糖皮质激素会弱化免疫治疗的效果[26-27]。此外，糖皮质激素的使用要考虑到药物不良反应。例如，合并垂体炎和甲状腺炎的患者为避免发生肾上腺危象应先补充糖皮质激素后补充甲状腺激素；长期使用糖皮质激素也会增加出血、消化道溃疡和感染的风险，因此治疗前需胃镜评估和同步应用抗生素[28]。总之，糖皮质激素该用的时候还是要用，但尽量降低剂量和缩短疗程。除糖皮质激素外，其他常用的免疫抑制剂包括霉酚酸脂、他克莫司和英夫利昔单抗等。目前指南推荐的策略是激素无效/抵抗的时候才换用二线免疫抑制剂[1-4]，但临床实践过程中会采取糖皮质激素联合使用免疫抑制剂的情况，尤其是针对重症irAEs患者和激素抵抗型患者。在何时使用何种免疫抑制剂需要前瞻性的研究给出答案。
5毒性的监测
免疫治疗导致的毒性多数发生在启动免疫治疗后的6个月内，但毒性需要长期监测，这主要是因为：（1）irAEs和免疫治疗起效机制类似，一旦发生，持续时间较长，一些器官的毒性会演变为慢性，例如慢性免疫检查点肺炎占所有肺炎的13.6%[29]；（2）对抗irAEs的治疗也需要一段时间，包括糖皮质激素的减量，常常需要4~6周；（3）免疫反应具有记忆效应，即使短时间内irAEs症状得到缓解，但记忆性T细胞的存在可使irAEs死灰复燃，出现延迟性毒性（免疫治疗停止3个月后，或持续免疫治疗时间>1年）[30-31]；（4）重启免疫治疗仍然会导致部分irAEs症状反复，甚至出现新的irAEs症状；临床医师需要平衡重启后发生的irAEs和疗效间的关系[32]。因此，在启动免疫治疗后，需要对irAEs进行全程监测。
总之，免疫治疗改变了肿瘤患者的治疗策略和预后，但irAEs不可避免的相伴而生，给临床带来了新的挑战。为了更好地巩固免疫治疗的效果，临床医师首先要做好全程管理，包括人群筛查和基线检查，并维持免疫治疗启动后的警惕性，注重毒性的早期处理、多学科干预和密切随访。此外，所有对抗irAEs的治疗都可能带来额外风险，例如感染、出血和特定器官功能的损伤；免疫治疗的中断也会增加肿瘤进展的风险，因此及时补充替代性的抗肿瘤措施也非常关键。
参考文献：（略）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：中国知网《实用肿瘤杂志》202206）
（图片来源：觅知网）
（网站编辑：龙伟）
