林洁 综述 谭剑昌 李力 审校
(广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科暨区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点室验室，南宁530021)
通讯作者：李力，E-mail:lili@gxmu.edu.cn
子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)位居我国女性生殖系统恶性肿瘤的第2位，近年来，由于生活方式改变的影响，发病率呈上升趋势，据2019年国家癌症中心统计，中国EC发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万［1］。美国妇科肿瘤组(Gynecologic Oncology Group，GOG)2009年大型前瞻性试验(LAP2)［2］，来自美、英2国6家医疗中(1996～2005年)共2616例Ⅰ、ⅡA期EC(FIGO 1988)，随机分为腹腔镜或开腹手术进行治疗，2组术中并发症相似，腹腔镜手术组术后并发症(肠梗阻、感染和心律失常等)明显低于开腹手术组(P＜0.01)，腹腔镜手术组与开腹手术组3年累积复发率为分别为11.4%、10.2%(P＞0.05)，5年复发率分别为13.68%、11.61%(P＞0.05)，5年OS分别为84.8%、84.8%(P＞0.05)，差异均无统计学意义。这项研究结果对于EC行腹腔镜手术治疗提高到一个新的地位。根据2022版美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，EC的治疗首先选择微创手术［3］，5年生存率可以达到90%以上。从此，腹腔镜手术凭借多种优点成为治疗早期EC的首选。
1 早期EC腹腔镜与开腹手术存在的问题与争议
2018年新英格兰杂志发表著名的腹腔镜入路治疗宫颈癌(laparoscopic approach to cervical cancer，LACC)研究，共纳入631例，分为微创组(319例，84.4%腹腔镜手术，15.6%机器人辅助手术)和开腹组(312例)，开腹组和微创组(腹腔镜和机器人手术组)早期宫颈癌患者3年无瘤生存率分别为97.1%、91.2%，4.5年无瘤生存率分别为96.5%、86.0%，3年总生存率分别为99.0%、93.8%，该研究结果引起全球针对宫颈癌手术方式的讨论。随后NCCN、欧洲妇科肿瘤学会(European Society of Gynecological Oncology，ESGO)和欧洲肿瘤学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)据此修改了指南。在此之前的多项回顾性研究均显示腹腔镜手术与开腹手术预后的一致性，从手术过程中可以看到腹腔镜手术出血量、解剖的精细程度、切除范围均有优势。LACC研究入组631例(开腹组312例，微创组319例)，2组阴道残端复发例数相差不大(开腹组3例，微创组4例)，造成腹腔镜组糟糕的肿瘤学结局的原因是腹腔镜组“盆腔+腹腔+远处+多处复发”的例数几乎6倍于开腹组(17例 vs. 3例)，能否找出并解决腹腔镜组术后“盆腔+腹腔+远处+多处复发”明显高于开腹组的原因，是腹腔镜能否用于子宫颈癌手术的关键。LACC研究的初衷是想证明就无病生存率而言，微创手术并不比开腹手术差，但研究结果却恰恰相反。对此Ramirez等［4］提出腹腔镜手术与开腹手术3个最明显不同之处建立CO2气腹、举宫器的常规使用、腹腔内离断阴道的方式可能导致手术操作时肿瘤扩散到阴道和盆腹腔等部位，从而影响患者的预后，同为妇科恶性肿瘤的EC与宫颈癌有许多相似性，自然不可避免成为下一个风口。
1.1 举宫器的影响
关于举宫器在EC腹腔镜手术中应用的安全性，研究结果并不一致，且缺乏大样本的随机对照研究证据支持。近年来，大部分研究表明，举宫器在EC微创手术中的应用相对安全。Uccella等［5］前瞻性、多中心临床研究结果显示，EC术中使用举宫器(n=579)和未使用举宫器(n=372)患者术后复发率(13.5% vs. 11.6%，P=0.37)无明显差异，举宫器的使用与EC术后复发无关(OR=1.00，P=0.76)。Marcos-Sanmartín等［6］随访EC腹腔镜手术(n=77)应用举宫器60例，与开腹手术相比(n=70)，两者术后复发率(7.4% vs. 13.1%，P=0.091)、生存率(97.1% vs. 95.1%，P=0.592)差异无统计学意义。Shinohara等［7］前瞻性研究13例Ⅰ期EC腹腔镜手术中放置举宫器前后的腹腔冲洗液，两者恶性肿瘤细胞阴性率结果均为92.3%，可见，举宫器的使用并未增加腹腔冲洗液肿瘤细胞的阳性率。Meng等［8］meta分析(包括7项回顾性研究，3项前瞻性研究，1项随机对照研究，共2075例)显示，EC术中使用举宫器并不增加术中腹腔冲洗液细胞阳性率(RR=1.53，95% CI:0.85～0.77)和肿瘤细胞脉管浸润情况(RR=1.18，95% CI:0.66～2.11)，不增加患者术后复发的风险(RR=1.25，95% CI:0.89～1.74)。LAP2前瞻性研究［2，9］共纳入2616例Ⅰ～ⅡA期EC，随机行腹腔镜或开腹手术，结果显示2组术中并发症发生率相似(开腹组为8%，腹腔镜组为10%，P=0.106)，腹腔镜组术后并发症(肠梗阻、感染和心律失常等)明显低于开腹组(P＜0.01);腹腔镜组与开腹组3年复发率(11.4% vs. 10.2%，P＞0.05)、5年复发率(13.68% vs. 11.61%，P＞0.05)及5年OS(84.8% vs. 84.8%，P＞0.05)差异均无统计学意义。另一项LACE研究［10］纳入760例Ⅰ期EC，腹腔镜手术组术中并发症发生率为7.4%，开腹手术组为5.6%，2组差异无统计学意义，开腹手术组术后发生CTC3+级不良事件(Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0)发生率是腹腔镜手术组2倍(23.2% vs. 11.6%)，中位随访时间4.5年，腹腔镜和开腹手术4.5年无病生存率(81.6% vs. 81.3%，P=0.87)和4.5年总生存率(92.0% vs. 92.4%，P=0.78)差异无显著性。目前，查询到的所有前瞻性随机对照研究均表明腹腔镜手术用于早期EC是安全的。2021年Padilla-Iserte等［11］回顾性多中心研究评估腹腔镜手术治疗早期EC患者的安全性，主要研究终点是确定复发率，次要研究终点是确定无复发生存期、总生存期和转移(阴道穹隆、腹膜、淋巴结、内脏转移)，共纳入15个中心2661例早期EC，其中1756例举宫器子宫切除术，905例无举宫器子宫切除术，举宫器组复发率为11.69%，无举宫组复发率为7.4%(P＜0.001)，使用举宫器与较高的复发风险相关，而且使用举宫器治疗局限于子宫的EC(FIGOⅠ～Ⅱ期)与较低的无病生存率相关(HR=1.74，95% CI:0.57～0.97，P=0.027)和更高的死亡风险(HR=1.74，95% CI:1.07～2.83，P=0.026)，2组复发模式无差异(χ2=1.74，P=0.63)。
Padilla-Iserte等［11］提出2种假说对举宫器带来的负面结果加以解释:①在置入举宫器时及其使用时，举宫器的顶端可能会削弱肌层，导致医源性子宫破裂，使肿瘤进入腹膜腔和手术视野，子宫破裂很少被记录在手术记录中，这一点在以前的研究中没有被考虑到。②有球囊的举宫器显著增加子宫内膜腔内的压力，产生整体膨胀，这种压力的增加可能提高肿瘤细胞穿过子宫肌层屏障的能力，使肿瘤通过输卵管和淋巴脉管间隙向外扩散，举宫器使用过程对肿瘤的机械性挤压，将肿瘤挤碎而肆意流淌，子宫穿孔等可能对患者造成负面影响。日本的一项研究［12］回顾性比较腹水细胞学阳性患者行腹腔镜或者开腹手术治疗结局，该研究共纳入478例早期EC腹膜细胞学阴性438例(腹腔镜手术206例，开腹手术232例)，腹膜细胞学阳性40例(腹腔镜手术20例，开腹手术20例)，结果显示腹膜细胞学阳性组和腹膜细胞学阴性组患者5年无病生存率分别为82.5%、98.4%(P＜0.01)，5年总生存率分别为92.5%和99.1%(P＜0.01);开腹手术组和腹腔镜手术组5年无病生存率分别为80.0%、85.0%(P=0.57)，5年总生存率分别为90.0%、95.0%(P=0.57);腹膜细胞学阳性组患者的疾病进展风险高于腹膜细胞学阴性组患者(RR=1.85，95% CI:1.26～2.71，P＜0.05)。虽然腹水肿瘤细胞学(peritoneal cytology，PC)已被FIGO 2018从ⅢA期中剔除，但大多数研究已证实PC阳性(主动溢出)与患者的较差预后相关［13～15］。因此，肿瘤被动溢出是否同样导致患者预后较差，有待前瞻性临床试验进一步研究。对肿瘤的机械性挤压造成肿瘤组织进入脉管的事实是存在的，但挤压的时间和手术的时间毕竟有限，瘤栓是否能在短时间内沿脉管进行超出手术切除范围之外的转移仍值得商榷，目前尚无此方面确凿的证据。从无瘤原则和常识上分析，举宫器的使用很有可能是造成这些不良预后的原因。
1.2 腹腔内离断阴道的方式对肿瘤的影响
腹腔内离断阴道的方式可能会导致手术操作时肿瘤扩散到阴道和盆腹腔部位，从而影响患者的预后。早期EC患者预后良好，5年无复发生存率为75.6%，其中复发最常见的部位是阴道，复发率为16.0%［4，16］。Ⅰ期EC的病灶局限于子宫体部，但术中对子宫直接或间接的操作可能会造成肿瘤破裂，导致碎裂的肿瘤细胞暴露于阴道残端［17，18］。Chang等［19］报道59.8%(131/220)的外科医师在离断阴道时发生过肿瘤溢漏。一项前瞻性研究［18］表明EC微创手术患者40%(6/15)在阴道内发现肿瘤细胞。Stolnicu等［16］前瞻性研究10例EC，EC细胞的阴道溢漏大多发生在手术前或手术过程中，5例术前、术中涂片均可见腺型肿瘤细胞，3例术前涂片肿瘤细胞阴性，围术期涂片肿瘤细胞阳性，提议在手术前后冲洗阴道，以及在手术过程中使用避孕膜或专门设计的装置来防止阴道及盆腔内的肿瘤溢漏和种植。也可经阴道离断，或者离断阴道前环扎肿瘤下方的阴道，减少在盆腔及阴道残端种植、复发的概率［20］。此外，离断阴道更改体位为平卧位，关闭CO2气腹，在经阴道取出标本时使用隔离袋［21］等亦能减少在盆腔及阴道残端种植、复发的概率。
2 Ⅱ期EC手术范围之争
目前，Ⅰ期EC只需行筋膜外子宫切除已达成共识，但在Ⅱ期EC患者根治性子宫切除术(radical hysterectomy，RH)和单纯子宫切除术(simple hysterectomy，SH)的生存获益尚存在争议。2018年在土耳其5个肿瘤中心进行的一项研究中［22］，回顾性分析250例Ⅱ期EC，199例(79.6%)接受筋膜外子宫切除术，其余51例(20.4%)接受RH，整个队列的5年无病生存率和总生存率分别为82%和85%，子宫切除术的类型对无病生存率或总生存率均无影响。2019年来自中国复旦大学的40例匹配性研究数据显示［23］，筋膜外子宫切除组和RH组3年癌症相关生存率分别为94.97%和92.53%，5年生存率分别为92.40%和90.03%(P=0.764)，提示在Ⅱ期EC患者中，不同的子宫切除范围可提供相似的生存结局。Sartori等［24］对203例接受不同范围手术治疗的FIGO(1988年)Ⅱ期EC进行回顾性分析，68例RH，135例SH，SH组5年总生存率为79%，RH组为94%，2组差异有显著性(P＜0.05)，10年总生存率分别为74%和94%，2组差异有显著性(P＜0.05)。2018年以后的NCCN指南推荐Ⅱ期EC可行SH或RH。不管RH还是SH，手术的目标都是切缘阴性，最新版的NCCN指南推荐只要是Ⅱ期患者，术后均首选盆腔外照射放疗。这一结果使RH好像没有那么必要，不管切缘阳性或阴性均需要补充盆腔外照射放疗，使更多的临床医生选择SH，因为对于EC而言，SH手术难度较低，而且可使绝大多数患者达到切缘阴性的目标，但在缺乏放疗设备的地区，RH或许更有优势。目前，RH和SH孰优孰劣仍无定论，有待进一步研究。
3 小结
综上所述，早期EC微创手术已从传统腹腔镜手术一枝独秀，过渡到现在百花齐放的时代，目前国内外尚无统一推荐术式，各术式各有优缺点，术者应结合患者的意愿、当地的医疗水平以及自身的熟练度做出患者最受益的个性化选择。无论是在技术上，还是肿瘤学方面，早期EC患者行腹腔镜手术都是安全可靠的。我们认为腹腔镜手术仍是早期EC患者的首选术式。微创手术在妇科恶性肿瘤中应用的未来如何，还有待更多高质量的前瞻性研究来证实。
参考文献：（略）
基金项目:广西科学研究与技术开发计划课题(桂科攻14124004);广西自然科学基金(2014GXNSFAA118147)
(收稿日期:2023－11－05)
(修回日期:2024－03－22)
(责任编辑:李贺琼)
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中国微创外科杂志》2024年5月第24卷第5期）
（网站编辑：龙伟）
