夏毓鑫 李振坤
基金项目：云南省教育厅科技科学研究基金项目（No.2022J0197）
作者单位：650000云南昆明，昆明医科大学第二附属医院呼吸内科
通信作者：李振坤，E-mail：2639707544＠qq.com
【摘要】间质性肺疾病是一类病因复杂的，以肺泡单位炎症和（或）纤维化为基本病变特征的疾病。目前抗纤维化药物治疗仅能延缓疾病的发展进程，但随着对发病机制的深入探索，新型的药物及非药物治疗被应用于治疗间质性肺疾病。本文对目前间质性肺疾病的治疗研究进展作一综述。
【关键词】间质性肺疾病；治疗进展；药物治疗；非药物治疗
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是由许多已知或未知原因引起的以肺泡单位炎症和（或）纤维化为基本病变特征，进而引起肺结构紊乱和肺功能丧失的一组弥漫性肺部疾病的总称，包含200多种不同疾病［1］。根据近期的流行病学资料显示，男性ILD年发病率为32／10万人，略高于女性的26／10万人，ILD的发病率有随年龄增长而增加的趋势［2］。根据1990—2019年中国间质性肺疾病和肺结节病的疾病负担分析，近20年间，中国ILD患者的患病例数、死亡例数、年龄标化患病率（age-stand-ardized prevalence rate，ASPR）和伤残调整寿命年（disability adjusted life year，DALYs）呈逐步增加趋势［3］。目前吡非尼酮（pirfenidone）及尼达尼布（nintedanib）等新型抗纤维化药物的应用，使ILD的进展得到了有效的控制。近年来，随着对ILD发病机制深入探索，各种各样的治疗方案被提出，以求提升患者的生活质量及治疗预期。联合药物治疗及靶向治疗、生物制剂的研发，非药物治疗的广泛应用，都为提升ILD患者的生命质量提供新的依据。
一、药物治疗
1.抗纤维化药物
吡非尼酮属于吡啶酮类药，其通过抑制TGF-β的形成来抑制纤维化过程，TGF-β能够增强细胞外基质物质的沉积，增加成纤维细胞增殖和转化从而参与肺泡上皮细胞的纤维化过程［4］。尼达尼布是一种小分子酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其通过与血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGFR）上的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）进行竞争性抑制来抑制成纤维细胞的增殖和转化进而延缓间质化的发展［5］。吡非尼酮、尼达尼布的作用机制不同，但二者作为被美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准上市的抗纤维化药物，在世界各国都得到了广泛的应用，同时其也作为基准治疗进入了多项临床药物研究。一项在韩国进行的长期队列研究发现，抗纤维化药物的早期使用能显著提高患者的生存率［6］。在另一项现实世界的多中心队列研究中，对于晚期特发性肺纤维化患者使用尼达尼布或吡非尼酮治疗，能在延缓其肺功能下降速度的同时提升其无进展及无移植生存率［7］。Kevin等［8］进行了一项INBUILD试验发现ILD患者服用尼达尼布可降低整体ILD相关进展事件的风险。在对SENSCIS试验的亚群分析中，尼达尼布与霉酚酸盐联合应用在治疗系统性硬化症相关间质性肺疾病（systemic sclerosis-associated interstitial lung disease，SSc-ILD）的患者中可降低其发病率及延缓患者肺活量的下降速度，同时药物的联合应用并没有增加不良反应发生率［9］。邓泽等［10］发现尼达尼布与吡非尼酮联合对IPF疾病的临床疗效、肺功能和肺纤维化指标均优于单独使用吡非尼酮治疗的患者，并且没有显著增加药物不良反应的发生率。多项实验表明尼达尼布与吡非尼酮能显著降低ILD的进展速度，同时其也在联合治疗中展现了极大的潜力，抗纤维化药物的应用在提升ILD患者的生存率及生活质量方面占有重要地位。
2.糖皮质激素及免疫抑制剂
ILD可由多种不同的病因引起，可表现为潜在的自身免疫和结缔组织病（connective tissue disease-related interstitial lung disease，CTD-ILD）的肺部并发症，如类风湿性关节炎相关性间质性肺疾病（rheu-matoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD）、SSc-ILD［11］和肉芽肿性淋巴细胞间质性肺疾病（granulomatous lymphocytic interstitial lung dis-ease，gl-ILD）。目前糖皮质激素及免疫抑制剂常作为CTD-ILD的经验性治疗方案，但GL-ILD的治疗尚无标准化的治疗方案。肾上腺皮质激素单药疗法通常被用作GL-ILD的一线治疗［12］，Smits等［13］通过对比高剂量皮质类固醇治疗（≥0.3mg／kg泼尼松当量）和未接受皮质类固醇治疗的GL-ILD患者，在经过24个月随访后，使用大剂量皮质类固醇诱导治疗的实验组患者的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）明显提高。
吗替麦考酚酯及环磷酰胺是SSc-ILD的免疫治疗中的重要组成部分，Tashkin等［14］通过一项随机对照、双盲、平行的试验探究了SSc-ILD患者使用2年吗替麦考酚酯治疗和1年环磷酰胺治疗在疗效、安全性是否存在差异，通过对患者连续随访24个月后，两种药物在治疗过程中都显著改善了患者的肺功能，但吗替麦考酚酯的药物不良反应发生率明显低于环磷酰胺。
3.分子靶向药物
盐酸安罗替尼（Anlotinib）和萨拉卡替尼（Sara-catinib）是新型的多靶点TKI，其与尼达尼布同属于酪氨酸激酶抑制剂。研究发现安罗替尼在小鼠模型中能通过抑制TGF-β1诱导的上皮细胞间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）和减少成纤维细胞的增殖，从而延缓肺纤维化，但其在临床中的应用还有待进一步研究［15］。而为了探究萨拉卡替尼的抗纤维化疗效及作用机制，研究者们通过建立三种临床前模型：（1）体外正常人肺成纤维细胞。（2）博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型。（3）重组Ad-TGF-β（腺病毒转化生长因子-β）诱导小鼠肺纤维化模型来对比萨拉卡替尼、尼达尼布和吡非尼酮的抗纤维化疗效。在三种临床前模型中，萨拉卡替尼的抗纤维化作用均优于或等于吡非尼酮和尼达尼布，而在两种经诱导肺纤维化的小鼠模型中，通过全肺组织提取物进行的转录组学分析，发现萨拉卡替尼通过抑制组织纤维化途径如EMT及IFN-γ通路等逆转了多个肺纤维化相关基因组。通过研究确定了新的TKI依赖性纤维化途径，并展示了萨拉卡替尼的临床应用前景［16］。
4.抗氧化药物
肺组织中胶原蛋白过度沉积是IPF的重要发病机制［17］，赖氨酸氧化酶（lysyl oxidase，LOX）活性对胶原蛋白沉积至关重要，而在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，N-乙酰半胱氨酸通过增加肺中谷胱甘肽（glutathione，GSH）的表达抑制LOX的活性，从而减缓肺纤维化的进展［18］；一项在日本进行的随机、多中心实验中，吡非尼酮联合吸入N-乙酰半胱氨酸相较于吡非尼酮单药治疗可明显降低FVC的下降速度，且联合用药并没有增加药物的不良反应发生率。N-乙酰半胱氨酸联合抗纤维化药物治疗在增强其抗纤维化作用方面有着巨大潜力［19］。
5.前列环素类似物
肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是IPF最常见的并发症之一，肺间质纤维化中的血管重塑存在不均匀分布。纤维化区域存在凋亡及增殖的内皮细胞（endothelial cells，EC），增殖及凋亡的EC导致肺泡毛细血管和肺静脉异常吻合，从而继发肺动脉高压［20］。而在PH-ILD的病理机制中，包括血管外膜变化、平滑肌细胞肥大和内膜重塑，而炎症因子如血小板衍生生长因子、转化生长因子-β、内皮素-1和肿瘤坏死因子-α的上调主要与肺血管内皮细胞屏障功能障碍相关，内皮屏障完整性的丧失、内皮细胞增殖紊乱和炎性细胞浸润增强是导致PH病理性血管重塑的常见特征［21］。有研究表明，PH在ILD患者中的发生率高达86％，并且与运动能力、氧耐量下降、生活质量下降以及早期死亡相关［22－24］，因此治疗PH也能极大的改善ILD患者的临床症状及预后。研究表明PH患者前列环素合酶减少导致内源性前列环素（prostacyclin，PGI2）浓度下降，血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）升高。这提示可以通过补充外源性的PGI2或其类似物来恢复PGI2和TXA2的动态平衡，以达到治疗PH的目的［25］。曲前列环素是一种稳定的前列环素类似物，常用于治疗PH，INCREASE研究评估了吸入曲前列环素对于PH-ILD患者的疗效及安全性。在一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照实验中，326例患者被随机分配到曲前列环素组（n＝163）和安慰剂组（n＝162），在第16周时，曲前列环素组和安慰剂组在6分钟步行距离（主要终点）上相对于基线变化的最小二乘平均差异为31.12m，95％置信区间（confi-dential interval，CI）：16.85～45.39，P＜0.001，曲前列环素组患者的NT-proBNP（次要终点），对比基线降低了15％，而安慰剂组增加了46％（治疗比0.58；95％CI：0.47～0.72；P＜0.001）。其中最常见的不良反应是咳嗽、头痛、呼吸困难，且患者可以耐受［26］。而在事后分析中，曲前列环素组对比安慰剂组在降低疾病进展率及病因死亡率方面有着显著优势［27，28］。研究人员继续对曲前列环素组患者进行了为期64周的随访，证明了吸入曲前列环素治疗PH-ILD患者中的长期安全性和有效性［29］。
6.非甾体盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）的过度激活会引起心肌细胞的纤维化，非那酮是一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，其能通过拮抗MR来延缓心肌细胞纤维化［30］。心脏及肺存在相同的纤维化通路，如TGF-β通路等，为了探究非那酮是否能延缓肺纤维化的进程，研究人员建立了鼻内应用博来霉素诱导及气管吸入二氧化硅颗粒诱导的肺纤维化小鼠模型。通过对比尼达尼布治疗的小鼠模型免疫组化下表达COL1A1阳性组织面积及炎性蛋白的表达量来评估和对比非那酮的抗纤维化疗效。经过21天的药物治疗后，尼达尼布及非那酮均明显降低了博来霉素诱导肺纤维化小鼠模型中的COL1A1表达的面积百分比，而在二氧化硅颗粒诱导的小鼠模型中，相比于尼达尼布，非那酮降低了如IL-6、IL-10、TNF-α等多种炎性蛋白的表达［31］。非那酮在诱导肺纤维化的小鼠模型中已经展现了优异的抗纤维化能力，但临床应用还需更多的实验验证。
7.潜在药物
溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）参与多种G蛋白介导的肺纤维化途径，如激活转化生长因子信号和刺激成纤维细胞累积等。自分泌运动因子（autotaxin，ATX）通过上游的正反馈来调节LPA的产生［32］。ziritaxestat（GLPG1690）是一种选择性ATX抑制剂，Maher等［33］通过一项多中心、随机、双盲、对照的临床药物实验探究了ziritaxestat是否具有抗纤维化作用。对比安慰剂组，ziritaxestat改善了患者的FEV并持续降低了血浆LPA浓度，但仍需后续的临床药物实验进一步明确其安全性及稳定性。ATX与SSc的发病机制相关，OP0242实验通过建立系统性硬化慢性移植物抗宿主病（chronicgraft-ver-sus-host disease，cGvHD）小鼠模型以评估Ziritaxes-tat在SSc-ILD中的治疗潜力，经过35天的观察，Ziritaxestat可显著降低小鼠的肺纤维化的进展并减少了肺纤维化面积，因此Ziritaxestat可能是ILD的潜在治疗药物［34］。
危险信号或损伤相关分子模式（damage-associ-ated molecular patterns，DAMP）会引发线粒体先天免疫反应，其中线粒体抗病毒信号蛋白（mitochon-drial antiviral signaling protein，MAVS）作为关键平台分子来介导它们。在博来霉素诱导的肺间质纤维化小鼠模型中，MAVS通过在巨噬细胞中高度表达参与肺纤维化进程，而促凋亡BH3模拟物ABT-263能减弱MAVS及其信号传导的表达，在小鼠模型中ABT-263能够显著降低小鼠肺泡上皮细胞中MAVS的表达水平，从而起到抗纤维化作用，其机制为潜在的临床药物提供了可能性［35］。GPR84是一种独特的孤立G蛋白偶联受体（GPCR），可被内源性中链脂肪酸（MCFA）激活，GPR84的信号传导主要是促炎性的，可以增强炎症反应，并且GPR84还可以作为促吞噬受体来增强巨噬细胞的吞噬活性，通过以上两种途径，GPR84在肺纤维化的形成中扮演着重要的角色［36］。PINTA是一项多中心、随机、双盲的2期药物实验，通过以GPR84的选择功能性拮抗剂GLPG1205作为实验组，与安慰剂组相比，实验组在延缓FVC的下降速率中并没有明显差异，实验组的药物不良反应发生率及其导致的停药发生率均明显高于安慰剂组，但随着后期的实验，可能进一步挖掘GLPG1205抗纤维化作用［37］。
二、非药物治疗
1.血浆置换
预后不良的快速进展性间质性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）常见于抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）阳性的皮肌炎患者。联合免疫治疗是其主要经验性治疗方案，但该治疗方案对部分患者疗效欠佳。Shirakashi等［38］通过回顾性分析，发现在联合免疫治疗中辅以血浆置换明显降低了RP-ILD进展的风险。因此血浆置换治疗有潜力成为RP-ILD一线治疗方案的辅助治疗。
2.肺康复治疗
对于间质性肺疾病患者而言，除外药物治疗之外，进行规范化的肺康复治疗同样能明显的改善患者的生活质量及心理健康状况。有研究表明在ILD患者中，抑郁与焦虑的发病率分别为14％～49％和21％～60％［39］。Edwards等人的研究发现对于IPF的患者来说，进行肺康复治疗能够减轻焦虑和抑郁的症状［40］。一项在意大利进行的多中心前瞻性研究，发现在完成肺康复治疗后，不同病因，不同严重程度的ILD患者均在六分钟步行距离及通过圣乔治呼吸问卷（St. george respiratory questionnaire-SGRQ）评估的生活质量评分中获得了明显受益，特别是通过六分钟步行距离评估基线较低的患者在肺康复治疗中获益更大。而对于服用尼达尼布抗纤维化的IPF患者而言，进行肺康复治疗是否能改善患者的肺功能，Kataoka等［41］将服用尼达尼布治疗的患者以是否进行为期十二周的每周两次的监督运动训练及后续为期四十周的家庭康复锻炼分为康复组及对照组，分析结果显示康复组对比对照组尽管在六分钟步行距离没有明显改善，但在耐力时间的表现得到了改善。Yan等［42］的一项研究表明，在服用百草枯中毒所致肺纤维化的患者中，进行跑轮运动后，可上调抗氧化应激蛋白表达并抑制EMT表达，从而减少炎症浸润，最终缓解百草枯所致肺纤维化。
3.肺移植治疗
肺移植手术治疗是唯一能提高IPF患者预期寿命的干预措施。目前，IPF患者肺移植术后全球生存率第1年为80％，第3年为64％，第5年为54％，第10年为32％［43］；国内生存率第1年为67％，第3年为58％［44］，但目前我国的供肺利用率仅为6％，远低于国际15％～20％的平均利用率［45］，肺移植手术的成熟仍任重道远。
三、总结
综上所述，ILD患者死亡率高，生活质量差，因此药物治疗对于提升ILD患者的生存率及生活质量极其重要，同时部分新药研究还处于初期，未来仍需大量研究给予循证医学证据支持。而随着以肺移植技术为代表的非药物治疗手段的不断成熟，对不同的ILD患者应选择个体化最优治疗方案。
参考文献：（略）
［收稿日期：2023-08-15］
（文章来源：《临床肺科杂志》2024年6月第29卷第6期）
