中国医师协会心血管内科医师分会
摘要
有效的血脂管理可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）负担，但目前我国ASCVD患者血脂管理仍面临血脂达标率低、治疗依从性不佳的现状。越来越多的证据显示，他汀和非他汀类药物组成的单片复方制剂（single-pill combination，SPC）对于提高血脂达标率、改善治疗依从性及预防不良心血管事件具有重要意义。为了规范我国降胆固醇SPC的临床应用，中国医师协会心血管内科医师分会组织国内心血管、脑血管、内分泌及药理学专家共同制定了《降胆固醇单片复方制剂临床应用中国专家共识》。本共识对SPC的临床应用优势及临床研究进行了阐述，并制定了ASCVD防治血脂管理路径，对SPC的适用人群、用法用量、不良反应处理等给出了明确的指导意见。
关键词 单片复方制剂；动脉粥样硬化心血管疾病；血脂管理；胆固醇；联合治疗
动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）快速、持续增加是当前我国心血管疾病（CVD）流行的重要特征之一，并已成为健康中国的首要威胁[1-2]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为ASCVD的致病性危险因素，近年来随着循证医学证据增加，国内外血脂管理指南均进一步严格了血脂控制标准。有效的血脂管理可显著降低ASCVD疾病负担，降脂药物联合应用已成为血脂管理的基本策略。在他汀类药物基础上联用非他汀类药物可进一步降低LDL-C水平，提高LDL-C达标率[3-6]。由他汀和非他汀类药物组成的单片复方制剂（single-pill combination，SPC）简化了治疗方案，较降脂药物单药自由联合（free combination therapy，FCT）可改善患者治疗依从性，提高血脂达标率，从而更有效地降低ASCVD风险。目前，全球范围内降脂SPC包括他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂/胆固醇吸收抑制剂SPC以及他汀类药物/非诺贝特SPC[7]，而我国可用于临床的仅有他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC。我国尚无相关指南或共识对降胆固醇SPC的临床研究及应用进行系统阐述及指导，因此中国医师协会心血管内科医师分会组织国内心血管、脑血管、内分泌及药理学专家，在总结我国可用于临床的降胆固醇SPC相关的国内外临床研究数据的基础上，制定了本部专家共识，以期为SPC降胆固醇治疗的临床应用提供规范化指导意见。
1 中国ASCVD血脂管理现状及对联合降脂治疗的临床需求
1.1 血脂管理现状
要点
（1）我国ASCVD高危人群及患者降脂达标率均处于较低状态，血脂管理现状亟需改善。
（2）中国血脂管理指南推荐起始使用中等强度他汀类药物降低LDL-C，对于极高危和超高危患者，中等强度他汀类单药治疗难以达到治疗目标。
（3）降脂药物联合应用是降脂治疗的重要策略，以实现LDL-C的绝对水平及较基线降幅>50%的双达标。
近年来，我国成人血脂异常患病率达40.4%，较2002年全国营养调查报告的18.6%明显升高[1]。我国成人中约11.1%为高危人群和极高危患者，LDL-C达标率分别为25%、7%[8-9]；一项纳入9944例ASCVD患者的随访研究提示约26%为超高危患者，LDL-C达标率仅为13%[10]。另一项研究显示，全国104516例急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）住院患者中约3/4为超高危患者，其中93.4%的超高危患者入院时LDL-C水平高于1.4mmol/L，即使在已使用降脂药的患者中也有88.6%未达到目标值[11]。我国缺血性脑卒中患者LDL-C达标率也同样较低。CHEER研究显示，缺血性脑卒中发病后6~12个月的患者近80.0%接受了降脂治疗，其中97.6%使用他汀类药物且以中等强度他汀类药物为主，但LDL-C达标率（<1.8mmol/L）仅为27.4%[12]。
1.2 对联合降脂的临床需求
《中国血脂管理指南（2023年）》将LDL-C作为降脂治疗主要目标，推荐极高危ASCVD患者LDL-C＜1.8mmol/L且较基线降幅＞50%，超高危ASCVD患者LDL-C＜1.4mmol/L且较基线降幅＞50%[13]。一项一级预防随机对照试验事后分析显示，LDL-C降低百分比与心血管事件风险降低程度相关，对他汀类药物治疗后LDL-C较基线降幅为0%、0%~50%和≥50%的患者进行比较，主要终点事件发生率分别为9.2/1000人年、6.7/1000人年和4.8/1000人年[14]。二级预防临床试验的Meta分析显示，他汀类药物治疗后LDL-C＜1.8mmol/L的患者，LDL-C降幅>50%可进一步降低ASCVD风险[14-15]。此外，LDL-C降幅>50%对斑块也有积极影响[14,16-17]。Meta分析显示LDL-C较基线降幅与动脉粥样硬化体积百分比变化呈线性相关（P=0.002）[16]。REVERSAL研究显示，当LDL-C降幅超过50%时，不同他汀类药物治疗的患者其斑块均保持稳定或出现逆转[16]。
CHILLAS研究显示他汀类药物剂量加倍，仅使LDL-C降低5.6％，心血管事件并无进一步降低，但不良反应增加，如肝功能损害、肌病及新发糖尿病等[18]。我国人群对大剂量他汀类药物的耐受性较欧美人群差，因此《中国血脂管理指南（2023年）》推荐起始使用中等强度他汀类药物。然而中等强度他汀类药物预计的LDL-C平均降幅为25%~50%，无法达到指南推荐的>50%的降幅。对中国PEACE MPP人口队列（2015~2020年）数据中的ASCVD患者模拟使用中等强度阿托伐他汀（20mg,每日1次）治疗，超过99%的低危或中危人群LDL-C达标，但11.3%的高危人群和24.5%的ASCVD患者仍需联用非他汀类药物治疗[19]。
因此，国内外血脂管理指南明确将降脂药物联合应用作为血脂异常干预重要策略，以实现LDL-C的绝对水平及较基线降幅>50%的双达标，以有效降低ASCVD风险[13,20-22]。然而，医疗实践中降胆固醇联合治疗依从性不佳的情况非常普遍[23]，SPC更有利于患者治疗依从性的提高。
2 联合降脂治疗中SPC的优势
SPC是指将≥2种不同药理作用机制的药物活性成分以固定剂量组合成一片药物的复合制剂，也称固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC），并需进行药代学及药效学研究、临床确证性研究及长期应用安全性研究[24]。SPC为联合降脂治疗提供了新的治疗选择，除具有FCT的机制协同、安全性良好等优势以外，还可减轻药片负担并提高用药依从性，继而带来更多临床获益如提高血脂达标率、降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）并提高成本效益。
要点
（1）他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC可同时抑制胆固醇的合成与吸收，机制协同且安全性良好。
（2）他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC可减少患者药片负担，改善用药体验并提高治疗依从性。
（3）他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC可通过治疗依从性的提高，进一步提高血脂达标率、降低MACE并提高成本效益。
2.1 机制协同且安全性良好
他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂在降胆固醇机制方面具有协同互补作用。机体胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇来源的稳态平衡至关重要：虽然他汀类药物通过竞争性抑制胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性减少胆固醇的合成，但是会代偿性增加胆固醇吸收；而胆固醇吸收抑制剂虽然可通过与尼曼匹克（Niemann-Pick）C1相互作用抑制饮食和胆汁胆固醇在肠道的吸收，但是会促使胆固醇合成出现代偿性上调[25]。因此这两类药物联合使用可同时抑制胆固醇的合成与吸收，较他汀类药物单药治疗可进一步降低LDL-C水平约15%~23%，且不增加不良反应[26-27]。此外，部分研究显示胆固醇吸收抑制剂可抵消他汀类药物相关的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平代偿性升高，协同降低机体炎症水平[28-30]。
他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂联合使用不存在药代动力学相互作用[31-32]。研究数据证实，辛伐他汀/依折麦布SPC（20mg/10mg）与相应剂量的FCT生物等效[33]；阿托伐他汀/依折麦布SPC（20mg/10mg、40mg/10mg）除了阿托伐他汀最大血药浓度（maximum concentration，Cmax）略低外，也与相应剂量的FCT生物等效，且两者降脂效果相当[34-35]；瑞舒伐他汀、游离依折麦布和总依折麦布的药物代谢不受瑞舒伐他汀和依折麦布同时给药的影响，瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）与相应剂量FCT具有生物等效性[31]。SPC可采用单片压缩、双层压缩、胶囊或其他形式，其中双层压缩片剂制剂工艺可以实现两种活性成分有效隔离、减少两种药物相互干扰；此外，瑞舒伐他汀依折麦布片中瑞舒伐他汀层因不含碱性赋形剂，可减少胃黏膜损伤风险，而依折麦布层严格控制辅料成分及含量，确保依折麦布稳定溶出[36-37]。
2.2 减轻药片负担并提高用药依从性
血脂异常患者常合并其他危险因素（如高血压、糖尿病等），随着合并用药数量增加，患者治疗依从性显著降低，心血管事件风险随之增加[38]。相较于每日口服他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂各1片，他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC（每日1次，每次1片）可减少患者服药数量。研究显示，无论性别、年龄、临床特征如何，他汀类药物/依折麦布SPC依从性均优于他汀类药物、依折麦布FCT[39]。同时，SPC药片较常规药片体积更小，易于吞服，简化治疗方案的同时，改善了患者用药体验。
2.3 因依从性提高而带来更多临床获益
大多数情况下，即使药物疗效及安全性已在临床研究中得到验证，但真实世界中的治疗效果却因依从性等问题而存在差异[40]。良好的依从性，可提高血脂长期稳定达标率、更显著降低MACE并提高成本效益。研究显示，相较于他汀类药物、依折麦布FCT，既往接受过他汀类药物治疗的极高危患者经他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC治疗LDL-C水平降幅更大，LDL-C达标率更高[41]。真实世界研究数据显示，瑞舒伐他汀/依折麦布（10mg/10mg）SPC与FCT相比可提高2倍用药依从性并降低42%的MACE风险[42]。SPC相较于FCT费用更低，相较于单药具有更高的成本效益（增量成本效益比为47102.99元/质量调整生命年，该数值小于2017年我国人均国内生产总值59660元/质量调整生命年）[43]，主要源于其更低的治疗费用以及因依从性提高而带来的MACE减少相关的直接及间接成本降低[44]。
3 中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC临床研究
临床研究和真实世界数据均提示，他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC降脂疗效可靠，具有心脑血管获益，且不增加不良反应风险。近年来，SPC在降胆固醇、心脑血管事件获益及安全性方面积累了大量循证医学证据。
要点
（1）中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC起始使用可使LDL-C降幅超过50%，相较于中等强度他汀类单药可进一步降低LDL-C。
（2）中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC心脑血管事件获益优于中等强度他汀类单药治疗，且与高强度他汀类药物相似。
（3）中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC安全性优于加倍剂量他汀类药物，与同等强度他汀类药物相似。
3.1 降LDL-C疗效
他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂起始使用可使LDL-C降幅超过50%：辛伐他汀/依折麦布SPC（20mg/10mg）LDL-C降幅为52.0%[45]、瑞舒伐他汀/依折麦布（10mg/10mg）SPC为57.5%[46]、阿托伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg、20mg/10mg）为53.0%~54.0%[47]、匹伐他汀/依折麦布SPC（2mg/10mg、4mg/10mg）为51.4%~57.8%[48-50]。相较于中等强度他汀类单药治疗，他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC可进一步降低LDL-C水平，提高达标率。Ⅲ期研究结果显示，瑞舒伐他汀单药治疗不达标的原发性高胆固醇血症患者经瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）治疗，LDL-C水平可进一步降低27.02%（P<0.001）[51]；阿托伐他汀单药治疗不达标的原发性高胆固醇血症患者经阿托伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg、20mg/10mg）治疗LDL-C水平也可进一步降低（分别为24.8%、24.6%；P均<0.001）[52]。
3.2 心脑血管事件获益
中等强度他汀类药物/依折麦布SPC心脑血管事件获益优于同等强度他汀类单药治疗，且与高强度他汀类药物相似。IMPROVE-IT研究证实相较于辛伐他汀40mg，辛伐他汀/依折麦布SPC（40mg/10mg）可使ACS患者主要终点事件相对风险降低6.4%[3]。对有脑卒中史的ACS患者亚组分析发现，辛伐他汀/依折麦布SPC治疗相较于辛伐他汀单药治疗可降低全因脑卒中绝对风险8.6%、缺血性脑卒中绝对风险7.6%[53]。RACING研究显示，瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）治疗3年内心血管死亡、主要心血管事件或非致死性脑卒中的发生率非劣于高强度瑞舒伐他汀，事后分析发现在经皮冠状动脉介入治疗患者、≥75岁老年人以及糖尿病患者中得到了相似结果[4,54-56]。
3.3 安全性
他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC可降低他汀类药物使用剂量，减少剂量加倍带来的不良反应，安全性与同等强度他汀类单药相当。RACING研究证实起始经瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）治疗组中因不耐受而出现停药减药的患者比例显著低于加倍剂量瑞舒伐他汀单药组[4]。Ⅲ期临床研究显示，瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）治疗期间，未报告非预期安全性事件，且治疗相关的任何不良事件发生例数及发生率均低于加倍剂量瑞舒伐他汀单药组[51]。另一项Ⅲ期临床研究结果显示，阿托伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg、20mg/10mg）治疗与加倍剂量的阿托伐他汀单药安全性相当[52]。IMPROVE-IT研究显示ACS患者经辛伐他汀/依折麦布SPC（40mg/10mg）治疗后癌症﹑肌肉等不良事件发生率与中等强度辛伐他汀治疗差异无统计学意义[3]。ROZEL研究显示，瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）与中等强度瑞舒伐他汀单药报告的不良事件发生率相似[57]。匹伐他汀/依折麦布SPC（2mg/10mg、4mg/10mg）Ⅲ期临床研究数据显示，其不良事件和药物不良反应的发生率相较于中等强度匹伐他汀单药治疗差异均无统计学意义[48]。
4 中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC使用建议
要点
（1）为使LDL-C较基线降幅>50%，极高危、超高危ASCVD患者建议起始使用中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂或中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC，考虑到SPC较FCT的临床优势，优先推荐使用SPC。
（2）糖尿病患者、高血压患者、慢性肾脏病（CKD）患者、脑卒中患者、10岁以上儿童及青少年家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）患者以及≥75岁老年ASCVD患者可选择中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC治疗。
（3）中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC治疗期间应定期监测并及时识别、处理相关不良反应。
4.1 适用人群
中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC的适应证和禁忌证与组成该SPC的他汀类药物及胆固醇吸收抑制剂相同。可用于ASCVD的一、二级预防，需先进行ASCVD总体风险评估和危险分层，同时结合患者基线LDL-C水平及需要降低的幅度进行药物选择。对于一级预防，他汀类药物不能达标时，建议选择中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC作为降脂治疗的基础。对于二级预防，为使LDL-C较基线降幅＞50%，建议起始使用中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC治疗。对于上述SPC治疗LDL-C仍未达标患者，考虑联合PCSK9抑制剂。对于超高危预计不达标患者，建议起始使用他汀类药物联合PCSK9抑制剂。此外，对于既往使用高强度他汀类药物治疗的患者，从长期安全性角度考虑，建议调整为中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC。如LDL-C仍未达标，考虑联合PCSK9抑制剂。具体可参考以下血脂管理路径（图1）。
4.2 特殊人群
4.2.1 糖尿病患者
我国约67.1%的2型糖尿病患者合并血脂异常，其中约55.9%接受降脂治疗，但仅39.4%的患者LDL-C水平≤2.60mmol/L[58-59]。建议合并至少1种ASCVD风险的糖尿病患者（40~75岁）LDL-C目标值为<1.8mmol/L且较基线降幅≥50%，合并ASCVD的糖尿病患者LDL-C目标值为＜1.4mmol/L且较基线降幅≥50%[60]。RACING研究糖尿病亚组证实，瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）治疗相较于高强度瑞舒伐他汀可显著提高糖尿病患者长期血脂达标率（随访1、2、3年LDL-C＜70mg/dl的患者比例分别为81.0%vs.64.1%、83.1%vs.70.0%、79.9%vs.66.8%，P均<0.0001），减少因不耐受而停药的患者比例，并可见主要终点事件发生率呈下降趋势[56]。IMPROVE-IT研究中经辛伐他汀/依折麦布SPC（40mg/10mg）治疗后糖尿病患者相较于非糖尿病患者主要终点事件风险降低更为显著（P=0.023），其中心肌梗死风险降低24%，缺血性脑卒中风险降低39%[61]。糖尿病患者需长期降胆固醇治疗，但不依从用药占据治疗失败的30%~50%，并导致各种不良后果，包括增加住院率和医疗费用等[62]。建议糖尿病患者选择中等强度他汀类药物为基础降脂治疗，若LDL-C不达标可选择中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC或他汀类药物联合PCSK9抑制剂。
4.2.2 高血压患者
我国高血压人群中，80%~90%伴有一种或多种ASCVD危险因素，高胆固醇血症是高血压患者最常见的并存CVD危险因素[63]。应根据危险分层，确定高血压患者对应的LDL-C目标值，予以积极降胆固醇治疗。对于需要联合降脂治疗的高血压患者可选择他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC或他汀类药物联合PCSK9抑制剂。
4.2.3 CKD患者
CKD已成为全球危害人类健康的重要公共卫生问题，我国成人CKD患者合并血脂异常的患病率为50.5%[64]。CKD3~4期患者可直接归于ASCVD高危人群，LDL-C降脂目标值为＜2.6mmol/L。SHARP研究显示，CKD患者经辛伐他汀/依折麦布SPC治疗较安慰剂首次严重动脉粥样硬化性事件发生率显著减少17%[65]。对于非透析依赖的CKD3~5期患者，建议使用他汀类药物或他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC降低LDL-C；对于已接受他汀类药物或他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC的ASCVD合并CKD3~5期患者，开始接受透析治疗时可考虑继续使用这些药物；对于依赖透析的非ASCVD患者，不建议使用他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC[13]。
4.2.4 脑卒中患者
我国脑卒中发病率仍在持续上升，每年新发病例占全球的四分之一[66]。降低LDL-C水平可减少缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）复发和患者死亡风险[67]。目前我国脑卒中患者LDL-C达标率仍堪忧，接受降脂治疗的患者中，近73%未达到指南推荐标准[12]。对于非心原性缺血性脑卒中或TIA患者LDL-C目标值为＜1.8mmol/L，当合并明确冠状动脉疾病或外周血管疾病时，建议LDL-C＜1.4mmol/L[13]。研究显示缺血性脑卒中患者经瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）治疗LDL-C较基线下降≥50%患者比例显著高于瑞舒伐他汀（20mg）（72.5%vs.57.6%，P=0.0003）[68]。IMPROVE-IT研究证实，相较于中等强度辛伐他汀单药，有脑卒中史的ACS患者经辛伐他汀/依折麦布SPC（40mg/10mg）治疗后可显著降低其全因脑卒中相对风险40%及缺血性脑卒中相对风险48%[53]。对于非心原性缺血性脑卒中或TIA患者，《中国脑血管病临床管理指南（第2版)》推荐给予高强度他汀类药物治疗，基于中等强度他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC较高强度他汀类药物的优势，可考虑选择他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC，对于LDL-C不达标者可加用PCSK9抑制剂[13,66]。
4.2.5 ≥75岁老年ASCVD患者
ASCVD是老年人致死、致残的主要疾病，患病率和死亡率随增龄增加。我国一项大样本随访研究数据显示，≥75岁人群中LDL-C水平每升高1个标准差，CVD风险增加10%、急性心肌梗死风险增加21%、全因死亡风险增加4%[69]。RACING研究证实≥75岁ASCVD患者经瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）与高强度瑞舒伐他汀治疗的主要终点的发生率差异无统计学意义（P=0.581）[55]。IMPROVE-IT研究数据显示，≥75岁老年ACS患者经辛伐他汀/依折麦布SPC（40mg/10mg）治疗较辛伐他汀单药可降低20%心血管事件发生风险，且绝对风险降幅大于＜75岁患者[70]。对于≥75岁人群，如存在潜在药物相互作用或肾功能损害，建议从低剂量他汀类药物开始，不能达标者可考虑联合胆固醇吸收抑制剂，如无明显不良反应，考虑到≥75岁老年人常共患其他疾病，为提高依从性，此时可选择他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC或他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗[13,71]。
4.2.6 儿童及青少年
我国儿童及青少年血脂异常患病率为20.6%[72]。儿童及青少年FH患者LDL-C目标值，建议不伴ASCVD者＜3.5mmol/L或较基线降幅≥50%；伴亚临床ASCVD应＜2.6mmol/L且较基线降幅≥50%；伴临床ASCVD应＜1.8mmol/L且较基线降幅≥50%[13]。杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）儿童经生活方式干预后两次LDL-C≥4.7mmol/L，建议启动他汀类药物治疗（≥8岁），他汀类药物治疗后仍≥4.0mmol/L可联合胆固醇吸收抑制剂（≥10岁）；纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）儿童确诊后应尽早启动他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂治疗（最好2岁前）[13]。为提高依从性，选择他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂治疗的患者可替换为他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC。
4.2.7 妊娠及哺乳期女性
他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC禁用于妊娠期和哺乳期，有生育能力的女性使用时应采取适当的避孕措施[71]。
4.3 用法用量
人体胆固醇合成具有昼夜规律性，午夜达高峰，半衰期较短的辛伐他汀晚上服用可达最佳降脂效果，但瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、依折麦布因半衰期较长，在一天内任意时间服用，均不影响其总降胆固醇效果[73-74]。研究数据显示，瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）有效成分瑞舒伐他汀及依折麦布在早晨或晚上服用，空腹或与食物同服，降脂效果均无差异[75-76]。他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC使用时不建议掰片，因掰片可能影响药物稳定性。当需与其他药物联用时，SPC降脂效果与相同剂量的FCT生物等效。
（1）辛伐他汀/依折麦布SPC（20mg/10mg）：口服，每日1次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。（2）瑞舒伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg）：口服，可在一天中的任意时间给药，可空腹或进食时候服用。（3）阿托伐他汀/依折麦布SPC（10mg/10mg、20mg/10mg）：口服，可在一天中的任意时间给药，可空腹或进食时候服用；对于高胆固醇血症患者，推荐起始剂量为10mg/10mg或20mg/10mg，每日1次。采用4周或更长的时间间隔，对剂量进行个体化调整；对于HoFH患者的剂量范围是每日10mg/10mg至20mg/10mg。
4.4 治疗过程中的监测
尽管他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC安全性和耐受性好，但仍应定期监测、及时识别并处理相关不良反应。其临床使用监测及注意事项应与使用他汀类药物时一致。
对于起始使用SPC的患者，建议4~6周后复查血脂及安全性指标，包括肝肾功能、肌酸激酶（creatine kinase，CK）等，如血脂参数能达到目标值且无药物相关不良反应，可调整为3~6个月复查1次；对于起始使用FCT的患者，同样建议4~6周后复查血脂及安全性指标，若血脂参数达标且无不良反应可替换为SPC，后续调整为3~6个月监测。
当发生不良反应时，应判断不良反应的严重程度并选择合适的处理措施：（1）停用SPC；（2）单用胆固醇吸收抑制剂；（3）换用小剂量他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC；（4）调整为其他类型他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂FCT，并调整剂量；（5）其他类型的联合降脂治疗。
4.4.1 肌肉不良反应及处理
他汀类药物相关肌肉不良反应主要包括肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解[13]。他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC肌肉不良反应发生情况如下：肌痛（常见，≥1/100~<1/10）、肌病（不常见，≥1/1000~<1/100）、横纹肌溶解（罕见，≥1/10000~<1/1000）[52,57]。
临床处理：（1）当服用他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC期间出现肌肉不适和（或）无力伴或不伴CK升高，均需首先查明并纠正导致上述情形的其他原因，如临床考虑确为他汀类药物相关肌肉症状，需进行相应处理。（2）当CK＜4×正常值上限（upper limit of normal，ULN），如无症状，可考虑继续SPC治疗并密切监测；如伴有症状，则停用SPC，监测症状和CK水平，待症状消失且CK恢复正常后可考虑重启，但建议换用另外一种代谢途径的他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC。（3）当CK＞4×ULN，建议停用SPC，并密切监测症状及CK水平；（4）如CK＞10×ULN，则需警惕横纹肌溶解可能，需检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，并立即停用SPC并给予水化治疗，连续监测CK至正常水平。
4.4.2 肝脏不良反应及处理
肝酶异常主要表现为转氨酶升高。辛伐他汀/依折麦布SPC治疗后丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高较常见（≥1/100~<1/10），瑞舒伐他汀/依折麦布SPC、阿托伐他汀/依折麦布SPC不常见（≥1/1000~<1/100）[33-34,71]。
临床处理：（1）服用他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC期间出现肝酶异常，首先需查明并纠正引起肝酶异常的其他原因，如由SPC引起，临床处理中需采取个体化原则。（2）ALT和（或）AST升高≥3×ULN及合并胆红素升高患者，应先停用SPC；之后换用小剂量他汀类药物组分的SPC，或调整为其他类型他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂FCT，并结合实际情况调整剂量。（3）ALT和（或）AST升高＜3×ULN的患者，可继续观察，或换用小剂量他汀类药物组分的SPC，或换用另一种代谢途径的他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC，或其他类型的联合降脂治疗。部分患者经此处理转氨酶可恢复正常。（4）若症状消除且ALT和AST水平恢复正常，可考虑重新给予SPC。（5）如未明确肝功能受损病因，切勿重新开始SPC治疗。（6）失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC应用禁忌。
4.4.3 肾脏不良反应及处理
他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂无明显肾毒性，不会导致肾功能恶化。他汀类药物可导致一过性蛋白尿，可能与肾小管重吸收减少相关[71]。CKD患者是他汀类药物引起肌病的高危人群，尤其是在肾功能进行性减退或估算肾小球滤过率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）时，发病风险与他汀类药物剂量密切相关，应避免大剂量应用[13]。此外肾损伤病史可能是发展为横纹肌溶解症的危险因素，应更密切地监测。阿托伐他汀/依折麦布SPC用于肾损伤患者时无需调整剂量；辛伐他汀/依折麦布SPC用于轻度肾功能不全患者[eGFR≥60ml/（min·1.73m2）]时无需调整剂量，用于CKD和eGFR<60ml/（min·1.73m2）的患者时，给药剂量为20mg/10mg；瑞舒伐他汀/依折麦布SPC用于轻度和中度肾损伤患者时无需剂量调整[52,57]。
临床处理：建议在开始治疗前评估肾功能（如eGFR）；治疗时若血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断治疗；治疗时意外出现蛋白尿，也不需停药或中断治疗，应寻找原因、并酌情调整剂量[77]。
4.4.4 药物相互作用
在应用他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC期间，需关注与其他药物间的相互作用。他汀类药物与贝特类药物、环孢菌素联合给药时可增加肌病/横纹肌溶解症罹患风险，应避免与吉非贝齐、环孢菌素联合使用。当与非诺贝特联用时，他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC及非诺贝特应错开时间顿服，并密切监测症状及CK水平。辛伐他汀、阿托伐他汀主要通过代谢酶系-细胞色素（cytochrome，CY）P450中的CYP3A4代谢，因此这两种他汀类药物/依折麦布SPC应避免与强CYP3A4抑制剂[如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、红霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法唑酮等药物]联合应用。瑞舒伐他汀不经CYP3A4酶系代谢，因此瑞舒伐他汀/依折麦布SPC与经过该酶系代谢的药物无显著相互作用。在临床中，应尽可能查阅所有合并使用药物的处方信息，以获得有关其与不同种类他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC的潜在相互作用和（或）造成酶或转运蛋白改变的可能性及可能的剂量和方案调整的更多信息。
5 总结及展望
有效的血脂管理可显著降低ASCVD疾病负担，但目前我国ASCVD风险人群及患者降脂达标率均处于较低水平。降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势。SPC简化了治疗方案，具有减轻药片负担、提高治疗依从性、降低心脑血管事件风险等优势，可助力于血脂水平长期稳定达标。SPC符合中国血脂管理临床实践及中国血脂指南推荐的基本原则，应被更多的临床医生所知晓。本共识重点阐述了我国目前临床可用的降脂SPC即他汀类药物/胆固醇吸收抑制剂SPC的临床研究及使用建议，未来随着其他类型SPC的临床运用进展，共识也会及时更新，以推动SPC在基层的规范应用。
共识制订专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：陈会生（中国人民解放军北部战区总医院），陈纪言（广东省人民医院），陈韵岱（中国人民解放军总医院），陈桢玥（上海交通大学医学院附属瑞金医院），丛洪良（天津市胸科医院），傅国胜（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），葛均波（复旦大学附属中山医院），贺勇（四川大学华西医院），侯爱洁（辽宁省人民医院），黄恺（华中科技大学同济医学院附属协和医院），霍勇（北京大学第一医院），李建军（中国医学科学院阜外医院），李勇（复旦大学附属华山医院），李子孝（首都医科大学附属北京天坛医院），廉哲勋（青岛大学附属医院），林阳（首都医科大学附属北京安贞医院），刘宇扬（首都医科大学附属北京安贞医院），马根山（东南大学附属中大医院），彭道泉（中南大学湘雅二医院），钱菊英（复旦大学附属中山医院），邱春光（郑州大学第一附属医院），苏晞（武汉亚心总医院），汪芳（北京医院），王焱（厦门大学附属心血管病医院），王拥军（首都医科大学附属北京天坛医院），王箴（复旦大学附属中山医院），翁建平（安徽省立医院），吴波（四川大学华西医院），吴永健（中国医学科学院阜外医院），徐标（南京大学医学院附属鼓楼医院），徐亚伟（上海市第十人民医院），徐运（南京大学医学院附属鼓楼医院），杨靖（上海徐汇区中心医院），叶平（中国人民解放军总医院第二医学中心），于波（哈尔滨医科大学附属第二医院），袁祖贻（西安交通大学医学院第一附属医院），张澄（山东大学齐鲁医院），赵冬（首都医科大学附属北京安贞医院），周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院），祝烨（四川大学华西医院）
执笔专家：赵冬（首都医科大学附属北京安贞医院），陈桢玥（上海交通大学医学院附属瑞金医院），王箴（复旦大学附属中山医院），彭道泉（中南大学湘雅二医院）
通信作者：葛均波Email:ge.junbo@zs-hospital.sh.cn
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献：（略）
（收稿日期：2024-02-18）
（编辑：卢芳）
（文章来源：《中国循环杂志》2024年5月第39卷第5期）
（网站编辑：龙伟）
