陈从新，陈曦，王莉苹，赵秋香，刘颖，周海洋
作者单位：230061合肥市上海大学医学院教学医院／合肥京东方医院消化肝病科（陈从新，陈曦，王莉苹，赵秋香）；北京肝胆相照公益基金会（刘颖，周海洋）
第一作者：陈从新，男，66岁，主任医师。E－mail：congxinc＠aliyun.Com
【关键词】肝衰竭；胆汁淤积；糖皮质激素；治疗
肝衰竭（liver failure，LF）发病机制复杂，死亡率高，临床治疗仍相当困难，内科多采用综合支持治疗，但是疗效不十分满意。免疫功能紊乱介导的肝损伤在肝衰竭发病初期起着重要的作用。糖皮质激素作为重要的免疫和炎症抑制剂，在肝衰竭临床治疗方面的应用一直都存在成功与失败的争论。现介绍我们在应用糖皮质激素治疗肝病，主要是胆汁淤积性肝病和LF前期和早期患者的经验，希望能为这个敏感的问题提供解决方案。
1 应用糖皮质激素治疗肝病情况
在过去3年里，我们应用糖皮质激素治疗胆汁淤积和LF患者，取得了较好的效果（表1）。目前，有争议的问题是有关糖皮质激素治疗重症肝病还缺乏随机对照试验（RCT）研究，糖皮质激素的应用始终未被纳入指南推荐。但早在2003年，我们团队便发表过应用糖皮质激素阻断肝衰竭发展的研究论文［1］。该篇论文发表前的专家评审意见为“该文的观点并不违反基本的用药原则”，说明糖皮质激素的应用具备可行性和广泛的临床用药基础。
2 诊断
简明地，临床诊断胆汁淤积：高胆红素血症，凝血功能指标正常，影像学检查排除肝内外胆道梗阻；肝衰竭前期：血清TBIL水平＞85μmol／L但＜171μmol／L，INR＜1.5；肝衰竭：1）严重的消化道症状；2）极度的乏力；3）血清TBIL＞171μmol／L，INR＞1.5。由于计算公式或检测方法的不同，凝血酶原时间（PT）活动度（PTA）＜40％与INR＞1.5可能不同步，但临床上在没有设置对照检测的情况下，往往以PT大于19s作为凝血功能差的标准。至于LF的临床分期，可参阅诊治指南，准确应用并不难。在慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义方面，东西方存在一定的差异。西方学者认为ACLF是肝硬化继发肝功能失代偿导致的多脏器衰竭，并按照肝外器官衰竭数量（OFs）对ACLF进行分级。ACLF 1级的特征是：存在肾衰竭或其他单一器官／系统衰竭，ACLF 2级和ACLF 3级分别定义为存在2个或≥3个OFs。我国将ACLF定义为在慢性肝病（隐含在慢性乙型肝炎和肝硬化）基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的临床表现。
肝衰竭的定义非常重要。因为肝衰竭患者的预后在很大程度上取决于基础肝病（underlying liver diseases）。此外，肝衰竭的定义还牵涉到临床科研纳入患者的疾病诊断和分组，并影响对效果的观察。在影像学检查高度发达的今天，我们可以通过CT或MRI检查，精准地了解肝脏病变（肝储备）情况。
当前，根据基础肝病的不同，将ACLF分成3型：即A型，发生在慢性肝炎的基础上；B型，发生在代偿期肝硬化的基础上；C型：发生在失代偿期肝硬化的基础上。
3 糖皮质激素应用时机与用法
在肝衰竭前期和早期，可以应用糖皮质激素。值得注意的是，我们强烈反对短程应用糖皮质激素，而应该在高胆红素血症期间规范地给予治疗量氢化可的松琥珀酸钠静脉滴注，在血清TBIL水平降低至100μmol／L以下时，减量并给予维持量治疗，待血清TBIL水平降至50μmol／L以下时，改为泼尼松口服至停［2］。
3.1 糖皮质激素治疗肝病的绝对适应证 各种病因［病毒性、药物性、酒精性、不明原因，这里特别要说明的是由自身免疫性肝炎（AIH）发展而来的高胆红素血症可能需要应用甲泼尼龙琥珀酸，而原发性胆汁性胆管炎或肝硬化（PBC）在任何时候都不应该应用皮质激素）导致的胆汁淤积。我们坚决反对忽视诊断，对于凝血功能正常的高黄疸患者反复行人工肝治疗。必须强调，在应用糖皮质激素前，应该进行床边超声检查，以排除胆道梗阻。
3.2 糖皮质激素治疗肝病有把握的适应证 1）肝衰竭前期出现严重的消化道症状；2）肝衰竭前期无明显的消化道症状，但住院治疗1周黄疸不退；3）发生在核苷（酸）类抗病毒治疗过程中的撤药性肝炎或病毒学突破患者出现黄疸时；4）肝衰竭早期（血清TBIL＞171μmol／L，1.5＜INR＜2.0）。
我们仍然秉持无论什么原因（自身免疫性肝病除外）的肝衰竭，尤其是病毒性或不明原因的肝衰竭，在前期或早期伴有明显的消化道症状（正向肝衰竭发展）时，在没有更好的处理方法之前，应该立即、坚决地静脉应用糖皮质激素阻断病情发展。
3.3 为什么总有人反对应用糖皮质激素治疗肝衰竭？ 在上世纪70～80年代，大量单独应用皮质激素治疗的失败经验造成的根深蒂固的看法；国内大学附属医院收治的肝衰竭大多是从基层医院转来的中晚期患者，此时疾病本身已不能再应用激素治疗，但这不意味着大医院的医生不需要掌握应用激素这门技术；现有的诊治指南对激素治疗肝衰竭持否定态度或表述含糊；临床上，部分医者在中晚期已经不适合应用激素的患者应用激素，导致失败的“证据”更加明显。
3.4 激素治疗需要保驾护航 激素治疗需要与其他措施或药物同时使用，后者可起到保驾护航的作用。这些措施或药物包括：1）血制品（血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、白蛋白）；2）质子泵抑制剂（适时、短期）；3）抗生素（凡是达到肝衰竭诊断标准的患者，我们的经验是应用头孢类与半合成青霉素类每10天交替，直至黄疸消退到比较安全的水平，如TBIL＜100μmol／L。
3.5 激素的剂量与疗程 我们的经验是给予氢化可的松琥珀酸钠100～150mg.d－1（对于55岁以上的患者，只给予50mg.d－1）加入生理盐水100ml静脉滴注。大多数患者消化道症状迅速改善，黄疸逐渐消退。然后，按照黄疸消退在前，激素减量在后的原则，逐渐减量至停药。这可能需要数周时间。当然，在治疗期间，保持病房干燥、通风、温度恒定、避免拥挤等，防止患者受凉等也很重要。
我们一贯反对所谓的小剂量或短疗程应用皮质激素的方法，那样会在临床刚刚见效黄疸稍微下降后停用激素导致黄疸大幅反弹，病情加重。同时，我们一直鼓励临床医生复习自己科室过去10年诊治过的肝衰竭病例，总结患者入院时的临床分期和病死率，特别注意在入院后病情发展至肝衰竭的病例数量。如果部分病例是在病房治疗过程中发展至肝衰竭的，说明在阻断肝衰竭发展方面还缺乏有效的手段。
4 糖皮质激素应用的争议结果
一项不能算是很好设计的应用糖皮质激素治疗LF患者的临床研究［3］得出的结论为糖皮质激素治疗并没有改善由乙型肝炎诱发的ACLF患者的无肝移植生存期。然而，研究纳入了293名乙型肝炎诱发的ACLF（HBV－ACLF）患者，其中162例只接受了至少5次连续剂量的糖皮质激素治疗。该研究应用5次糖皮质激素治疗是一种短程的应用方法，并不可取，因为难以取得较好的效果。另一项所谓的支持应用皮质激素治疗的临床研究［4］也在应用方法方面非常不可取。该研究纳入来自3个医疗中心的171例HBV－ACLF患者，将其随机分为甲基强的松龙（MP）治疗组83例，静脉应用MP联合标准治疗7天和对照组88例，只接受标准治疗。研究得出的结论为MP治疗是治疗HBV－ACLF的有效、安全的临床策略，可提高6个月生存率。然而，我们认为该研究应用激素治疗7天即停药并不科学，其结果值得怀疑，指导意义有限。
本文报道2例应用糖皮质激素成功挽救LF或高胆红素血症患者生命的案例。
病例1 男性，40岁，乏力、纳差、尿黄40天于2021年6月1日入我科。有大量饮酒史。入院时，皮肤巩膜重度黄染，心肺听诊无异常，肝脾未触及，下肢无水肿。血清TBIL水平为460μmol／L，PT46s，HBsAg阳性，HBV DNA 1×106copies／ml。给予大量血制品、氢化可的松琥珀酸钠100mg.d－1、抗生素、奥美拉唑及血浆置换和胆红素吸附（DPMAS）治疗1周，黄疸稳定在200μmol／L，PT14s。随后，患者黄疸又升高至460μmol／L，PT14s。腹部平软，尿量多，食欲好，肾功能正常。激素减量至停，于6月18日转南京某医院继续内科治疗。在治疗过程中，出现发热和肺部感染等并发症，继续内科治疗3个月（未进行肝移植），痊愈。现恢复良好。该患者在发病40天后才就医，在PT大于30秒的情况下启动激素治疗，为后续治疗创造了条件。
病例2 女，68岁。主因“恶心呕吐1月，皮肤眼黄半月”于2020年12月17日入中国医科大学第一附属医院消化科。血清TBIL水平为324μmol／L，DBIL为254μmol／L，PT17s（PTA58％），APTT43s，INR1.4。甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒标记物均为阴性，自身抗体阴性，但肝活检检查符合自身免疫性肝炎。入院后给予甲强龙40mg.d-1静脉滴注治疗18天，痊愈出院［5］。该例治疗顺利，说明无论指南是否给出明确的意见，各地在遇到高胆红素血症患者时，还是首选应用皮质激素治疗，并取得了很好的结局。
5 结论
对于肝内胆汁淤积性黄疸、LF前期和早期患者，我们坚持及时、规范地应用糖皮质激素治疗。对于典型LF患者的治疗，仍是临床一个巨大的挑战。但大家一起努力，在早期阻断肝衰竭发展，就会大幅降低肝衰竭的发生率和病死率。
【参考文献】（略）
（收稿：2024－02－01）
（本文编辑：陈宗炳）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《实用肝脏病杂志》2024年5月第27卷第3期）
（网站编辑：龙伟）
