赵玉雯，朱传龙
作者单位：210029南京市南京医科大学第一附属医院感染病科
第一作者：赵玉雯女26岁，硕士研究生。主要从事慢性肝病临床诊治研究。E-mail：2087302147＠qq.com
通讯作者：
朱传龙，E-mail：zhuchuanlong＠jsph.org.cn
【关键词】肝硬化；蛋白质能量营养不良；肌少症；治疗
营养不良是由营养摄入不足或过量引起的组织或器官功能障碍的一种临床综合征。营养不良在肝硬化人群中发生率约为20％～50％［1，2］。肌少症是指一种进行性和广泛性骨骼肌疾病，肌少症的诊断包括肌肉质量、肌肉力量、肌肉表现三方面，目前大部分研究仅使用肌肉质量的测量来诊断肌少症。临床研究表明，肝硬化合并肌少症时往往提示感染风险增加［3］、住院时间延长等［4］。肌少症发生率与肝硬化严重程度密切相关，在Child-Pugh A～C级患者，其发病率分别为10％～20％、30％～40％和50％～70％。肌少症和营养不良在肝硬化患者中往往合并存在，肝硬化患者因长期营养摄入不足引起肌肉减少［5］，肌少症与蛋白质能量营养不良往往提示患者预后较差［6］，而与肿瘤消耗性营养不良发生机制不同的是，肝硬化合并营养不良往往是由于腹胀或胃肠道淤血引起摄入不足、门静脉高压及肠道菌群失调引起的营养吸收障碍、肝细胞坏死后营养物质合成减少等多因素共同参与。当肝硬化进展至失代偿期，为避免增加肝性脑病的发生往往人为限制蛋白质摄入而形成恶性循环。因此，早期积极营养干预对改善肝硬化患者预后、降低病死率都有着重要的意义。
1 饮食频次调整
肝硬化患者常合并三大营养物质吸收和合成障碍。由于肝细胞大量坏死造成肝细胞灭活胰岛素能力降低、肝细胞对胰岛素敏感性下降造成肝细胞对葡萄糖的摄取减少、肝糖原合成减少，多表现为餐前低血糖、糖耐量减退。在脂质代谢方面，由于肝细胞大量坏死后胆汁酸合成分泌减少，引起了脂肪吸收不良。此外，由于肝硬化患者往往处于加速饥饿状态，脂肪的分解氧化增加，加速了机体的能量消耗，蛋白质分解代谢增加而合成减少。因此，欧洲肠内外营养学会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）建议肝硬化患者应多次进餐，包括夜间进食，避免超过4小时禁食状态［7］。有随机对照试验表明，与接受等量饮食但无夜间进食的患者相比，接受夜间进食的患者体内总蛋白质储存增加，在12个月内可持续增加2公斤，且夜间进食并不会加重肝硬化患者葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗［8］，而夜间进食在改善肝硬化肌少症方面，尚无研究明确指出肌肉质量得到了提升。
2 运动和体力劳动
在慢病管理中，常提倡适当运动。近些年，有随机对照试验表明运动可提高终末期肝病患者肌肉质量和生存质量［9，10］。但运动可增加心输出量，从而引起动脉压升高，存在加重门静脉高压、甚至诱发静脉曲张出血的风险［11］。与此相反，8～14周的有氧训练运动方案可改善肌肉质量、肌力和肝静脉压力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）［12］。因此，在肝硬化患者，倡议运动需要谨慎。在2019年，欧洲肝脏病协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）发布的肝硬化营养指南指出［13］，鼓励通过静脉曲张风险评估或通过静脉曲张一级、二级预防的肝硬化患者进行非运动性活动生热（non-exercise activity thermogenesis，NEAT），即利用日常生活中活动的机会来补充锻炼。
3 三大营养物质摄入
肝硬化患者处于快速吸收后的生理反应而加快饥饿感。肝脏合成分解蛋白质能力降低影响了转运蛋白参与物质的运输和代谢。但充足的热量可减少对蛋白质的消耗，进而减轻肝脏负担，促进组织蛋白合成。肝硬化患者能量补充至少维持在35kcal.kg-1d-1，且碳水化合物的摄入应占总热量的45％～65％，运动前后需额外补充250～300kcal的碳水化合物［14］，蛋白质摄入不低于1.2g～1.5gkg-1d-1［15］。当肝硬化进展至失代偿期，为避免增加肝性脑病发生率往往人为限制蛋白质摄入，但目前有学者指出蛋白质限制应仅限于肝功能衰竭患者［16］。需要注意的是，肝纤维化患者应限制胆固醇摄入，避免加重肝纤维化［17］。对肝硬化住院患者而言，当具有足够长度和吸收能力的功能性胃肠道，且因不能全部或部分通过口服途径吸收营养时，建议选择肠内营养（enteral nutrition，EN）。早在1983年已有研究证实EN是安全的，在治疗7天左右即可提高支链氨基酸、芳香氨基酸的比例，并实现正氮平衡［18］。当肝硬化患者存在经口或肠内营养途径仍不能维持正氮平衡时，推荐肠外营养（parenteral nutrition，PN）支持，由于其存在发生血栓形成、继发感染等风险，故不作为营养支持治疗的首选方案［19］。虽然二者对死亡率的改善无显著差别，但EN可降低感染风险［20］。因此，给肝硬化营养支持治疗时首选EN，需要时可联合PN支持，但需要密切监测并发症的发生。
4 补充微量元素和维生素类
肝脏在维持微量元素稳态中起着重要作用。大部分微量元素，如铁、锌、硒、铜等等经十二指肠或空肠吸收，与血浆蛋白结合经门静脉循环运转到全身各处。肝硬化患者因肝细胞坏死、胆汁淤积、肠道菌群失调等多因素共同导致微量元素吸收障碍。荷兰一项病例对照研究显示［21］，肌少症组（n＝66）患者体内维生素B12、维生素D、硒、磷均显著低于非肌少症组，说明了微量元素缺乏与肌少症的发生存在相关性，但微量元素缺乏是否可以导致肌少症的发生，仍需要大量前瞻性研究进一步证实。肝脏作为锌代谢的主要器官，锌的补充可以改善肝功能及营养状况［22，23］。一方面，补充锌可提高参与尿素循环中鸟氨酸转氨基甲酰基酶的活性，从而提高了肝脏代谢氨的能力，避免骨骼肌中的谷氨酰胺补偿氨代谢，进而避免支链氨基酸消耗，维持了氨基酸平衡，促进蛋白质合成。另一方面，补充锌可通过对味觉的积极影响起到增加食物摄入量，从而间接改善患者营养状况。肝脏在维生素D的生物转化过程中起着重要作用。慢性肝病常合并维生素D缺乏，低水平维生素D与慢性肝病死亡率增加有关。维生素D不仅可以通过阻碍转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1／SMADs信号传导，积极抑制肝组织纤维化［24］，还可以抑制肌肉萎缩相关基因，如萎缩素-1和组织蛋白酶L的表达。有学者推测这可能是通过维生素D抑制可以激活参与蛋白质降解基因的叉头盒蛋白O1（forkhead box protein O1，FOXO1）的转录活性来实现的［25］，但目前需要进一步的研究来阐明维生素D和FOXO1之间的关系。临床研究证明，在血清25（OH）D浓度＜30ng／mL的个体中补充维生素D增加肌肉量效果更为显著［26］。每日补充4000IU～60000IU维生素D4周～6个月后即可提高上肢和下肢肌肉力量［27］，表明服用维生素D可能对肌肉减少症的预防和治疗干预有积极的作用。
5 支链氨基酸氨
基酸是蛋白质的基本组成部分，其中具有侧链的氨基酸被称为支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA），包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸三种人体必需氨基酸。BCAA目前已被证明可降低高血氨症、肝性脑病的发生［28］，而在肝硬化营养方面的影响仍存在争议。部分研究显示随机分配补充12～30g.d-1BCAA的患者血清白蛋白浓度显著提高。此外，补充BCAA可增加肌肉质量、BMI，并降低肝硬化并发症发生率［29，30］。但目前并无足够证据支持BCAA在降低肝硬化患者死亡率方面的作用。
6 β-羟基-β-甲基丁酸酯
大部分内源性β-羟基-β-甲基丁酸酯（beta-hydroxy-beta-methylbutyrate，HMB）是在肝脏内亮氨酸及其α-酮酸异己酸酯衍生物的代谢产物，早在20年前已被证明可通过刺激蛋白质的合成并减少蛋白质水解影响肌肉蛋白质更新［31］。HMB在体内外通过多种途径调节骨骼肌质量。一方面，HMB通过生长激素／胰岛素样生长因子-1（growth hormone／insulin-like growth factor，GH／IGF-1）轴促进肌细胞增殖分化；另一方面，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种调控信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）翻译速率中起重要作用的蛋白激酶［32］。HMB可通过调节mTOR刺激蛋白质合成。研究显示连续接受12周的HMB治疗的肝硬化患者在股四头肌厚度、肝脏虚弱指数方面均有明显改善，且治疗期间无不良事件发生［33］。此外，在失代偿期肝硬化患者也得出了相似的结果，经过12周富含HMB的营养剂治疗后，肌肉力量呈现上升趋势，且轻微型肝性脑病发生率呈现下降趋势［34］。但在长期并发症发生及预后方面目前暂无研究报道。因此，需要更大样本量、更长程的临床研究证实。
7 ω-3不饱和脂肪酸
肌少症患者血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）水平显著升高，因此有部分学者认为肌少症是一种与衰老相关的慢性低级别炎症［35］，该炎症可能是肌少症发生的重要因素。ω-3不饱和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs）因其代谢产物二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、二十六碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）可促进骨骼肌中脂肪酸的β-氧化进而抑制炎症和肌肉流失［36］。另一方面，摄入的ω-3PUFAs通过激活mTOR途径调节转录合成代谢作用，mTOR再通过其下游调控因子4E结合蛋白1（4 E-binding protein 1，4E-BP1）和核糖体S6蛋白激酶（S6 protein kinase1，S6K1）调控肌肉蛋白合成［37］。富含脂肪的鱼类和海产品是EPA、DHA的主要食物来源，每周食用3份富含脂肪的鱼，平均每日可提供约500mg左右的EPA和DHA。在正常老年人中连续6个月补充EPA和DHA可显著增加大腿肌肉质量和肌肉力量［38］。但目前尚无临床研究显示ω-3PUFAs在改善肝硬化肌少症患者肌肉力量及质量中的优势，因此需要更多的研究进行探索。此外，肝硬化患者因肝细胞变性坏死，脂肪酸的补充是否会加重肝脏负担造成肝细胞脂肪浸润甚至加重纤维化等问题需要格外的重视。
8 睾酮替代治疗
肝硬化患者往往存在下丘脑-垂体-性腺轴的抑制，约90％肝硬化患者存在不同水平睾酮降低［39，40］。睾酮在体内肌肉量、骨密度维持中具有重要作用。肝硬化合并肌少症患者较非肌少症患者血清睾酮水平明显偏低［41］，较低的睾酮水平往往提示着更严重的肝病。当血清睾酮低于625ng／dl时往往提示患者发生肝硬化失代偿的时间更短［42］。而血清睾酮低于239ng／dl时更是严重感染的独立危险因素［43］。外源性补充睾酮可提高血清白蛋白水平、肌肉量、骨量［44，45］，但睾酮刺激红细胞生成，长期睾酮替代疗法可能存在增加红细胞增多症、胆汁淤积、静脉血栓栓塞、心血管不良事件的发生［46］。目前，存在争议的是长期给予睾酮是否增加发生肝细胞癌风险。动物实验显示长时间暴露在雄激素下的小鼠肝脏肿瘤发生率增加［47］。而有临床研究发现，随机分配的134例口服睾酮组和87例安慰剂组肝硬化患者，在长达36个月的观察中两组间HCC发生率无显著差异［48］。因此，目前仍需要有更长时间的临床试验研究来验证。建议在长期使用睾酮替代治疗纠正肝硬化肌少症时需谨慎。
9 左旋肉碱
左旋肉碱是一种广泛存在于哺乳动物体内的类维生素化合物，在肝脏、心脏骨骼肌脂肪酸氧化供能中起重要作用，其通过与肉碱酰基转移酶、乙酰基结合，使辅酶A、长链脂肪酸乙酰化后进入线粒体基质进行β-氧化。75％左旋肉碱来源于红肉及奶制品等食物摄入，25％由必需氨基酸、多种维生素及还原铁共同参与在肝脏、肾脏内合成［49］。肝硬化患者因肝细胞变性坏死，肝功能障碍导致营养物质缺乏。1977年有学者通过尸检发现肝硬化患者组织总肉碱和游离肉碱浓度仅为非肝脏疾病且正常营养患者的16％～40％［50］。给予大剂量的肉碱可可明显增加肝硬化患者骨骼肌质量［51］。但目前对于左旋肉碱摄入量仍存在争议。有研究发现，补充量治疗可出现恶心呕吐、腹痛腹泻、甚至癫痫发作、动脉粥样硬化和心血管疾病等不良事件发生［52］。因此，目前日本肝硬化指南仅推荐在合并左旋肉碱缺乏或肝性脑病的肝硬化患者中使用［53］。
10 展望
营养不良和肌少症的管理包括日常饮食频次及结构的调整、增加日常体能训练，外源性补充BCAA及其衍生物、微量元素等，从而及时解决肝硬化肌少症和营养不良问题。
【参考文献】：（略）
（收稿：2023-07-14）
（本文编辑：张骏飞）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《实用肝脏病杂志》2024年5月第27卷第3期）
（网站编辑：龙伟）
