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肿瘤大剂量维生素C治疗专家共识(2024年)

浏览:19 作者: 来源: 时间:2024-06-21 分类:医学

摄图网_500350105_九寨沟(非企业商用)(2)1饶本强,1王诗婉,1石汉平,1曲晋秀,1路帅,1王冰,1何嘉,1赵媛,2唐华臻,1王林,1王欣,1张展志,1陈永兵,1朱乾坤,1张骁玮

(1首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤营养与代谢中心,国家肿瘤市场监管重点实验室,北京100038;2首都医科大学附属北京天坛医院普外科,北京100070);中国抗癌协会营养治疗专业委员会;中国抗癌协会中西整合控瘤新药研究专业委员会;中国老年保健协会营养代谢分会

摘要:肿瘤大剂量维生素C(HDVC)治疗疗效并不稳定,需要精准强化治疗。然而,目前在全世界范围内缺乏肿瘤HDVC规范化治疗方案,对肿瘤HDVC精准强化治疗也缺乏共识,严重影响肿瘤HDVC治疗效果和临床应用。中国抗癌协会营养治疗专业委员会、中国抗癌协会中西整合控瘤新药研究专业委员会和中国老年保健协会营养代谢分会部分对肿瘤HDVC治疗具有较丰富经验的专家,对肿瘤HDVC治疗机制、HDVC药代动力学特征进行了深入讨论,并就肿瘤HDVC适应证和禁忌证、临床治疗优势方案、不良反应预防和治疗、敏感性精准治疗代谢分子表型、强化治疗策略和疗效监测等形成了共识。肿瘤HDVC治疗专家共识将有助于提高肿瘤HDVC治疗规范化水平和疗效。

关键词:大剂量维生素C;肿瘤;治疗;专家共识

基金项目:国家重点研发计划项目(2022YFC2009601)

通信作者:饶本强,电子邮箱:raobenqiang@bjsjth.cn

 

肿瘤大剂量维生素C(high-dose vitamin C,HDVC)治疗已有50多年历史[1],临床应用之初争议颇大[2]。随着肿瘤HDVC治疗研究进展及临床经验不断积累,肿瘤HDVC治疗显现出一定治疗效果,作为一种较为廉价、安全的治疗方法逐渐引起肿瘤医师重视,尤其肿瘤HDVC精准强化治疗概念和策略的提出,显著提高了肿瘤HDVC治疗效果[3]。然而,维生素C是一种具有还原性且不稳定、半衰期仅2h的药物,多种因素可以影响HDVC治疗肿瘤效果,肿瘤HDVC治疗需要规范化应用才能获得更为稳定的疗效[4]

1  大剂量维生素C治疗肿瘤机制

HDVC治疗肿瘤主要机制:①促氧化应激;②DNA损伤;③抗氧化物消耗;④线粒体应激和ATP耗竭;⑤表观遗传修饰;⑥酶活性降低;⑦p53过度激活;⑧免疫调节;⑨铁增加等,见图1[5]HDVC治疗肿瘤生物学效应[6]:①促进肿瘤细胞凋亡;②诱发肿瘤细胞铁死亡;③直接杀死肿瘤细胞。无论是治疗机制还是引发生物学效应,HDVC治疗肿瘤具有剂量依赖性[7-9]:生理剂量维生素C对肿瘤无明显抑制作用甚至促进肿瘤生长,200μmol/L~1mol/L的药理学浓度主要产生表观遗传修饰和促凋亡效应,而大于1mol/L血药浓度产生铁死亡或直接导致肿瘤坏死。

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2  大剂量维生素C药代动力学

(1)维生素C口服血浆浓度受到肠道吸收、组织积累和肾脏消除调控,摄取量在60mg90mg1.5g12g时吸收率分别为100%80%49%16%,血药浓度平台期为50~60μmol/L,一般无法超过220μmol/L,如口服200mg时血浆浓度约80μmol/L[15]。维生素C口服后,85%在小肠经由钠依赖性维生素转运体(sodium dependent vitamin C transporter,SVCT)吸收入血液循环,15%先与胃酸结合成为脱氢抗坏血酸(dehydroascorbic acid,DHA),然后在小肠经葡萄糖载体吸收入血[11]。维生素C可以通过血脑屏障、胎盘和乳汁,也能进入各种类型组织和细胞,在白细胞、组织细胞、血小板和肿瘤细胞内浓度高于红细胞和血浆。在体外,浓度为1~5mmol/L的维生素C可产生对肿瘤选择性细胞毒性,静脉给药能绕过肠道SVCT对维生素C摄取的调节,使血浆抗坏血酸水平比最高口服剂量高100倍而达到mmol/L水平[12]。维生素C的过氧化应激效应在mmol/L水平才被激发,肿瘤HDVC治疗必须静脉给药。维生素C完全经肾以一级动力学消除,排泄快,有效血药浓度持续时间仅数小时。给药间期口服维生素C预防停用血药浓度骤然下降引起的反应性坏血病,而非延续静脉注射的抗肿瘤效应。

(2)维生素C极易被氧化,水溶液中半衰期(T1/2)30min(DHA仅几分钟),配置时应密封、避光,随用随配[13]HDVC在血液循环内T1/2受注射剂量、给药速度影响,静脉注射维生素C 2g,10min达到血浆峰值浓度,半衰期2.5h,当静脉快速滴注维生素C 60g(90min滴完),15min达到血浆峰值,半衰期为8h[14]1.5~2.2g/kg剂量和1g/min定速给药安全、可耐受。维生素C 30g单次给药不足以杀伤体内肿瘤细胞,60g输注血浆峰浓度可达24mmol/L[10]。在一定范围内提高输注的维生素C剂量,血浆峰浓度对应升高。当剂量在70~110g/m2,能够维持维生素C血药浓度在10mmol/L5~6h;定速给药可延长有效浓度持续时间,90g90min内以恒定速率输注,血浆浓度超过5mmol/L时间长达7h,超过10mmol/L时间长达4.5h,但超过15mmol/L时间短暂而多变,建议1g/min定速给药效果最好,再快将引起心悸、一过性高血压、局部刺痛等不适[15]。维生素C最大血浆浓度和血药浓度-时间曲线下面积随剂量成比例增加,但在90g/m2时停止增加存在最佳剂量范围。峰值浓度(g/L)可用算式3.75D/W(D为维生素C剂量,W为体重)估算[16]。维生素C纳米制剂可改善其药物代谢特点进而提高HDVC抗肿瘤疗效[17]。谷胱甘肽和α-硫辛酸具有增加维生素C活性和维持体内浓度作用,有时被列入肿瘤HDVC治疗处方。

(3)维生素C易被机体抗氧化物系统尤其还原型谷胱甘肽代谢,其抗肿瘤效应与还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽(glutathione/oxidized gluta-thione,GSH/GSSG)密切相关,化疗药调控机体内抗氧化物代谢,协同降低比值或许是联合用药增效的基础。人体正常细胞内存在维生素C循环,人体粒细胞外的维生素C被氧化后,形成脱氢抗坏血酸,通过Na+和能量依赖通道进入细胞内重新生成维生素C,参与细胞生化代谢。在细菌感染情况下,中性粒细胞内维生素C浓度可升高30倍且仅需20min,粒细胞中的维生素C再循环功能有利于机体免疫力的增强,是维生素C辅助抗肿瘤药理之一[18]。大剂量静脉注射维生素C,维生素C先可逆性的氧化为DHA,然后不可逆氧化为草酸和苏阿糖酸,有效成分逐渐减少,直至丧失细胞杀伤力。在细胞外,抗坏血酸向DHA的转化产生过氧化物杀伤细胞膜,这种效应随着DHA生成增多而减弱,且在细胞外加入DHA不仅无抗肿瘤作用,直接给予DHA还将引起剂量依赖性肿瘤细胞保护作用,对抗他莫昔芬(tamoxifen,TAM)治疗引起的脂质过氧化,凋亡相关因子配体和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)mRNA显著升高、线粒体跨膜电位降低,从而拮抗其肿瘤杀伤力,保证肿瘤细胞外足够的还原型维生素C浓度对其抗肿瘤极其重要[19]。维生素C的排泄经肾脏以一级动力学快速清除,碳酸氢钠碱化尿液可加速排泄,降低肿瘤HDVC疗效。肾脏排泄维生素C阈值为14μg/ml,维生素C血药浓度越高,尿中维生素C水平也越高,提示维生素C血药浓度超过组织利用上限,抗瘤效果越好。维生素C尿检间接反映维生素C血药浓度,但并不呈简单线性关系。

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3  肿瘤大剂量维生素C治疗专家共识

(1)肿瘤HDVC治疗适应证和禁忌证[20-22]:肿瘤HDVC治疗是一种广谱抗肿瘤方法,HDVC治疗禁忌证晚期肿瘤患者,如一、二线治疗方案失败可以考虑HDVC作为辅助治疗,KRAS/BRAF基因突变晚期肿瘤患者推荐一线联合用药。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydro-genase,G-6-PD)缺乏症和维生素C过敏患者为肿瘤HDVC治疗绝对禁忌证,肾功能不全及泌尿系结石、活动性心脏病或心力衰竭、中重度体腔积液、重度贫血、严重电解质平衡紊乱、孕妇或哺乳期及儿童患者为HDVC相对禁忌证。

(2)肿瘤HDVC治疗敏感代谢分子表型:①HIF-1α过表达[23];②GLUT1高表达和KRAS/BRAF基因突变[24-25];③TET2IDH1/2L2HGDHWT1等表观遗传调控基因突变[26-28];④“富铁肿瘤[29];⑤OMM Cyb5R3高表达[30];⑥错配修复基因突变[31]。上述是肿瘤HDVC精准治疗代谢表型,但需要更多临床试验验证。

(3)肿瘤HDVC治疗前常规检查包括G-6-PD活性、血常规、生化、出凝血时间、肿瘤标志物、尿分析、Heinz体分析(氧化损伤晚期迹象,是血红蛋白降解最终产物),同时检查患者有无伴发疾病以及心、肝、肾、肺功能状态[32]。正电子发射断层成像-计算机断层(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)检查可了解肿瘤葡萄糖代谢情况,有利于判断肿瘤HDVC治疗反应。

(4)肿瘤HDVC治疗原则是足剂量,长疗程。维生素C常用剂量为1.5g/kg,推荐单次滴注剂量是75~100g1.5~2.2g/kg,超过推荐范围并不能提升疗效。首次接受HDVC治疗患者,为了减少未预见毒性,序贯给予0.2g/kg0.4g/kg0.8g/kg试验剂量,每个剂量1d,安全时才用目标剂量[14]

(5)维生素在90min内以恒定速率输注90g,120mim内输完剂量超过90g的部分,推荐滴注速度是1g/min[15]

(6)为达到足够血浆浓度和有效浓度持续时间,每日治疗是最佳解决方式,HDVC单日内给药频率对血浆抗坏血酸浓度影响有限,不必在1d内进行多次注射。目前临床试验多采用每周至少3次注射或隔日注射,4周作为1个疗程,3~4个疗程进行疗效评估;也有配合化疗连续注射3~4d的治疗方案[16]

(7)HDVC,渗透压可达到较高水平,使用深静脉输注可减少对外周静脉的潜在损害[15]。腹腔注射HDVC可以增加肿瘤细胞内抗坏血酸浓度(10),但需要更多临床证据。

(8)肿瘤HDVC治疗患者停药后每日口服补充维生素C目的是降低停药后出现维生素C反弹性不足而引起的坏血病风险和维持维生素C表观遗传所需要血药浓度[17]

(9)维生素C易氧化、水溶液不稳定、半衰期短,从配制至输入人体有多个环节或因素影响治疗效果。注射用维生素C制成一次性50ml玻璃安瓿,每毫升含500mg抗坏血酸(2.84mmol)0.025%依地酸二钠和用碳酸氢钠调节pH为中性水(理论渗透压为570mmol/L),配制好的溶液4℃冰箱保存。

(10)肿瘤HDVC单药治疗疗效脆弱”[33],与放疗、化疗、程序性死亡-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抗体联合应用是常用强化治疗方案[34-36]。常用化疗药物有铂类、5-氟尿嘧啶、三氧化二砷等,推荐在实施常规抗肿瘤治疗之前1d开始肿瘤HDVC治疗[37-39]

(11)HDVC联合PARP抑制剂治疗是目前临床应用较多的联合靶向药物方案之一,对于同源重组修复系统缺陷为特征的肿瘤患者采用HDVC静脉注射与PARP抑制剂(尼拉帕尼、奥拉帕尼)联合使用具有协同抗肿瘤作用[40-41]

(12)维生素组合治疗是一种安全有效的抗肿瘤治疗方案,包括HDVC静脉注射联合维生素K3口服治疗、HDVC静脉注射联合维生素E和维生素K3口服治疗等[42-43]。推荐400Uα-生育酚,每日2,随餐服用,同时1∶50剂量(维生素K3维生素C)口服维生素K3[44]

(13)肿瘤HDVC治疗是一种代谢调节方法,中医药具有多靶点协同调控肿瘤、脏腑、机体代谢重编程的优势,基于肿瘤病机代谢重编程理论和代谢配伍原则遴选合适的方药可提高肿瘤HDVC治疗效果[45-46]

(14)水电解质和酸碱平衡紊乱、贫血及微量元素缺乏等因素可以影响肿瘤HDVC治疗效果,治疗前应给予纠正[47];维生素C纳米化、溶瘤病毒联合肿瘤HDVC治疗等均显示有协同抗肿瘤作用,鼓励开展临床研究[48-49]

(15)能量限制可以提高肿瘤HDVC治疗疗效,模拟禁食通过逆转维生素C介导的血红素氧合酶1(heme

oxygenase-1,HO-1)上调,选择性增强HDVCKRAS突变肿瘤的抑制作用[50-51]

(16)HDVC需现用现配,配置后将抗坏血酸用不透明袋盖着送到床边,加热到环境温度,并通过校准的输液泵给药;给患者提供水和软饮料,鼓励患者在注射之前、其间和之后自由饮用;进行血浆抗坏血酸浓度分析、血糖测定等检查时,需要从远离输注导管的肘前静脉或中心静脉导管抽血。

(17)肿瘤HDVC治疗可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、口干、疲劳、出汗、寒战、面红、失眠、眩晕、上腹部不适和虚弱等症状,一般较轻微且可被患者耐受,进食或饮水后缓解,与输注过程中渗透负荷相关。部分患者可发生一定程度水肿,需警惕药物过敏导致的血管性水肿。高血压、低钾血症、高钠血症、高钙血症、急性草酸盐肾病、血栓形成、血糖检测误差是肿瘤HDVC治疗较为常见不良反应,部分需要药物治疗甚至停用HDVC治疗。

(18)溶血是HDVC治疗严重并发症,主要发生在G-6-PD缺乏患者。呼吸急促、尿色变深、严重贫血是HDVC治疗溶血典型临床表现。给药过程中一旦出现溶血征象(如黄疸、血尿等),须立即停药并行血涂片检查,静脉补液避免破碎红细胞堵塞肾小管引起急性肾损伤,必要时输血或给予大剂量激素治疗,输血或血液置换是抢救中重度溶血患者的主要方法。

(19)血清碱性或酸性脱氧核糖核酸酶活性可作为肿瘤HDVC治疗疗效监测指标。对治疗有积极反应的患者血清碱性脱氧核糖核酸酶活性具有特征性变化:治疗后最初几天下降,然后在治疗后几周内上升到等于或高于治疗前水平,并伴随着肿瘤缓解;突然下降预示肿瘤复发,预警效率较常规方法早几天甚至数周,治疗阴性患者不会出现这种特定的变化[52]

参考文献:(略)

收稿日期:2023

本文编辑:张艳

 

免责声明:此文是我的读书记录,内容只是参考。

(文章来源:肿瘤代谢与营养电子杂志202449日第11卷第2期)

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