钟永芳 许雪妹 王海彬
承德医学院附属医院眼科,承德067000
通信作者：王海彬，Email：Wanghaibin1975_0@163.com
【摘要】羟氯喹视网膜病变是在长期或过量使用羟氯喹后出现的一种眼部病变。该病变早期临床表现无特异性，常在疾病晚期发生严重的中心视力损伤时才被发现。其发病机制主要包括羟氯喹具有促黑色素性、诱导视网膜色素上皮变性、亲溶酶体作用及干扰视觉周期。近年来，随着视网膜成像技术的发展及对羟氯喹视网膜病变的深入研究，在早期阶段可出现视网膜和脉络膜厚度及血管等特征性的眼底结构改变。这不仅为羟氯喹视网膜病变的早期诊断提供了重要依据，也为探索其发病机制提供了重要线索。临床医生熟练掌握相关的眼底改变和发病机制，将有助于早期诊断和治疗，同时也能最大程度地避免患者发生不可逆的中心视力损伤。
【关键词】羟氯喹；视网膜病变；眼底改变；发病机制；综述
基金项目：河北省承德市科技局指导项目（202204A032）
羟氯喹（HCQ）是氯喹的羟基衍生物，是一种治疗疟疾的药物。HCQ广泛用于治疗多种自身免疫性疾病[1]，还可用于治疗皮肤病、癌症、糖尿病、高血压、以及近几年爆发的新型冠状病毒肺炎等[2-5]。HCQ视网膜病变是眼部不良反应，表现为旁中心凹或中央周围光感受器损伤环和（或）视网膜色素上皮（RPE）色素脱失的特征性的“牛眼样”黄斑病变[6]。1963年，首次报道HCQ视网膜病变[7]。HCQ持续使用5年以上，其HCQ视网膜病变的患者的总患病率为7.5%，并且在20年后增加至约20%～50%[8]。HCQ持续服药时间超过5年和每日剂量超过5.0mg/kg实际体重是其发生和发展的主要危险因素。该病变早期通常无症状，仅表现为旁中心暗点，难以察觉。但随着视网膜成像技术的发展，通过可视化和测量视网膜、脉络膜的变化，能在出现明显视觉症状之前检测出特征的眼底结构改变。由于目前缺乏有效的治疗方法，早期诊断并及时停药是防止病变进展的关键。因此，了解可能的发病机制和相关眼底改变对于临床诊断和治疗非常重要。现就HCQ视网膜病变发病机制及相关眼底改变的研究进展作一综述，以期更好地了解该病，实现早期诊断，并在病变早期阶段进行有效干预，以防止病变进展至黄斑中心凹，从而避免不可逆的中心视力丧失。
1 眼底改变
长期使用HCQ可引起视网膜和脉络膜的改变，通过利用光相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）检查，能够早期检测出明确的毒性体征。定量测量视网膜和脉络膜的变化，有助于了解病变进展，实现早期诊断和把握停药时机，同时也有助于判断患者的预后。
1.1 视网膜
1.1.1 视网膜结构改变 HCQ视网膜病变主要发生在光感受器层，而RPE层可能继发受累。OCT检查可见HCQ视网膜病变的早期损伤为光感受器外节结构线的独特局灶性中断和椭圆体带旁中心凹缺失，随后会发展为外核层旁中心凹的变薄，RPE的颗粒外观和“飞碟征”，并最终累及RPE层，表现为广泛的RPE和视网膜萎缩[9]。在排除其他视网膜疾病后，旁中心凹光感受器变薄是该病变的高度特异性证据。亚洲患者可能呈现黄斑外损伤模式，在血管弓附近或之外出现异常，因此需要宽视野OCT检查进行筛查。
当外核层变薄比较细微时，视网膜厚度测量（全层或特定层次）可提高OCT检查的灵敏度[10]。HCQ患者OCT检查可见旁中心凹或中央周围此征象，则提示该诊断。在RPE明显损伤之前，HCQ视网膜病变主要局限于视网膜外层/光感受器层[11]。在这些局灶性体征出现之前，外层视网膜厚度保持正常，因此在RPE损伤之前识别病变可保留中心视力。Mititelu等[7]研究表明，OCT检查可见外界膜保留是一个积极的预后征象，停用HCQ之后，光感受器层再生和功能视力改善的概率更高。眼科医生应告知患者进行规律筛查的重要性，尤其是长期使用HCQ的患者，其自身风险较高但依从性较差。
1.1.2 视网膜厚度改变 研究表明，HCQ可能对恒河猴的视网膜的各个层次产生影响[12]。然而，OCT检查可见HCQ主要对患者外层视网膜造成损伤，内层视网膜则相对完整。但关于视网膜厚度的变化目前仍存在较大争议。一些学者认为HCQ主要导致内层视网膜变薄，特别是旁中心凹和黄斑中心凹周围区域[13-14]。研究表明，在光感受器层损伤之前，可能会出现视网膜神经纤维层和视网膜神经节细胞层-内丛状层的内层视网膜变薄[15-16]。而另外一些学者认为，HCQ对内层视网膜几乎没有影响，但可使外层视网膜变薄[10-11,17-18]。de Sisternes等[11]研究报道，HCQ毒性主要导致视网膜外核层变薄，内层视网膜厚度在视网膜病变的不同阶段几乎不发生改变。但当病变累及RPE层时，此时全层视网膜厚度明显变薄，提示病变处于晚期，损伤不可逆转。造成上述研究结果不一致可能是研究纳入的人群存在差异，也可能是使用仪器及视网膜层次分割的计算方法不同。但病变损伤部位及其厚度变化与疾病进展相关，临床上可以根据上述改变，判断疾病的分期和预后，进而指导临床用药。同时这也是我们今后研究的方向，客观地观察视网膜内层及外层厚度变化，更好地揭示HCQ早期损伤部位，深入探讨发生视网膜损伤的机制。
1.1.3 视网膜血管改变 OCTA检查可见HCQ患者视网膜和脉络膜血管改变，在浅层毛细血管丛（SCP）和深层毛细血管丛（DCP）水平上，可以测量黄斑中心凹无血管区（FAZ）和血管密度（VD）。现有研究大多认为，HCQ治疗可能导致患者视网膜血管损伤，特别是HCQ高风险患者（HCQ治疗≥5年）。OCTA检查可见黄斑中心凹的SCP和DCP的VD降低，但SCP和DCP的FAZ是否扩大仍存在争议。研究报道，与HCQ低风险患者（HCQ治疗＜5年）的类风湿性关节炎（RA）患者相比，OCTA检查可见HCQ高风险患者SCP和DCP的VD降低、血管流速下降以及FAZ扩大。HCQ累积剂量和持续使用时间与VD呈负相关，而与FAZ呈正相关[15]。Cinar等[19]研究报道，VD与HCQ每日剂量和累积剂量显著相关。Goker等[20]研究报道20例HCQ高风险患者，SCP和DCP黄斑中心凹的VD降低以及SCP和全视网膜血管中FAZ面积扩大。此外，Forte等[21]研究报道，即使没有发生明显视网膜病变的HCQ高风险患者，其SCP和DCP的VD降低，FAZ扩大，且VD与HCQ治疗持续时间和累积剂量呈负相关。Ozek等[22]研究发现，HCQ高风险RA患者组的旁中心凹颞侧深部和半下DCP的VD降低，但并没有观察到FAZ的扩大，同时HCQ低风险患者组并未观察到这些差异，两组之间SCP的VD没有明显差异，这与之前的研究结果存在分歧。
研究报道，HCQ可能在保留微血管结构中发挥保护作用，但其机制尚不明确。Mihailovic等[23]研究表明，与正常对照者相比，HCQ高风险患者和HCQ低风险患者的SCP的VD显著降低。但HCQ低风险患者中，VD与HCQ累积剂量呈显著正相关。因此，这些研究结果表明，在疾病早期阶段，HCQ可能对视网膜微血管具有保护作用[24]。未来还需进行更大人群规模的纵向研究以明确HCQ与视网膜脉络膜血管变化之间的关系。
1.2 脉络膜
1.2.1 脉络膜损伤的可能机制 脉络膜先前并没有被认为是HCQ的确切损伤部位，然而随着OCT增强深度成像技术的出现，脉络膜结构变得可视化和可测量。除已知的外层和内层视网膜受累外，脉络膜变薄也在HCQ视网膜毒性的病理生理学中发挥作用[13,25]。目前的研究认为，脉络膜损伤的可能机制为：（1）已知光感受器、RPE、Bruch膜和脉络膜毛细血管有共生关系，其在结构上紧密相连，可相互影响。脉络膜拥有95%的眼部血流，其中脉络膜毛细血管为包含RPE和光感受器的外层视网膜提供血流，外层视网膜对脉络膜毛细血管也发挥营养作用[26-27]。当HCQ损伤外层视网膜或RPE时，脉络膜可能因此继发受累，当脉络膜损伤时也可能进一步促进外层视网膜损伤。（2）脉络膜因其丰富的脉管系统，很容易暴露于全身药物中。同时其富含的黑色素可能浓缩药物从而促进或延长其毒性作用的持续时间[28]，故脉络膜成为HCQ毒性的潜在损伤部位。因此，脉络膜的损伤可能与HCQ视网膜病变密切相关。目前尚不确定脉络膜损伤是继发于外层视网膜损伤还是直接因HCQ毒性受累继而进一步促进外层视网膜损伤。未来可进行组织病理学及纵向研究，来探讨脉络膜在该病变中的作用。
1.2.2 脉络膜厚度（CT）及血管改变 脉络膜作为眼部血流最丰富的部位，容易受到影响而发生厚度或形态改变，因此，脉络膜厚度是眼部受累极好的评价指标。现有研究表明，HCQ视网膜病变及高风险患者表现为CT变薄、血管丛VD降低和流速减慢。Ahn等[25]研究报道，HCQ视网膜病变患者总CT和脉络膜毛细血管厚度显著降低，但距黄斑中心凹1.5mm的颞侧脉络膜除外，CT与HCQ视网膜病变显著相关。在重度视网膜病变的患者中，即使在停药后，脉络膜受累仍继续进展。Remolí-Sargues等[29]研究报道1例HCQ视网膜病变患者，OCTA检查可见双眼的视网膜SCP、DCP以及脉络膜毛细血管均无损伤，但SCP的FAZ增大。与正常对照者相比，接受HCQ治疗患者的CT显著降低[19]。Bulut等[15]研究报道，与HCQ低风险患者相比，HCQ高风险患者的CT和脉络膜流速降低，黄斑中心凹下CT与累积剂量和使用持续时间呈负相关。研究报道，HCQ高风险患者脉络膜毛细血管VD降低，脉络膜毛细血管流空频率更高，黄斑中心凹下CT减少[21-22]。Polat等[30]研究报道，与正常对照者相比，HCQ低风险患者和HCQ高风险患者的黄斑中心凹下CT均显著降低，HCQ高风险患者旁中心凹区域颞侧CT减少。而Remolí Sargues等[31]研究报道，与正常对照者相比，HCQ低风险患者的SCP和中层毛细血管丛（MCP）中的VD增加，HCQ高风险患者的SCP、MCP和总毛细血管丛中的VD增加。目前关于CT及VD的改变尚未达成一致，其变化可能与原发疾病有关。对此，未来可以就单一特定疾病进行研究，分别探讨脉络膜与HCQ毒性之间的关系。
2 HCQ视网膜病变发病机制
HCQ视网膜病变的机制尚未完全阐明，大多数研究基于体外实验[28]，由于缺乏合适的动物模型，对HCQ视网膜病变的体内影响的研究受到阻碍。
2.1 HCQ具有促黑色素性
研究报道，长期应用HCQ的恒河猴，HCQ可在黑色素含量较高的组织中积聚，如皮肤、睫状体、RPE和脉络膜等[12]。一方面，HCQ以强亲和力与RPE中的黑色素结合，并在视网膜中蓄积，这可能导致外层视网膜和光感受器层的损伤，同时伴随RPE的后期继发变性，也可以解释部分患者在停药后HCQ视网膜病变仍继续进展[32]。另一方面，黑色素可提高药物浓度，在一定程度上促进或延长了药物毒性作用的持续时间[28]，在HCQ视网膜病变的发生中起到促进作用。
2.2 HCQ诱导RPE变性
研究表明，HCQ可通过多种机制诱导RPE变性，包括增加RPE的通透性和干扰光感受器外节中溶酶体的降解[28,33]。RPE在视觉周期中扮演着关键角色，将全反式视黄醇重新异构为11-顺式-视黄醇，这是视觉周期中的一个关键步骤，RPE结构的完整性对于保持良好的视觉质量至关重要。这提示当HCQ诱导RPE变性后，可能通过干扰视觉周期从而引起视力损伤。
2.3 HCQ具有亲溶酶体作用
对培养的RPE细胞进行体外研究，HCQ诱导的视网膜损伤是由于抑制自噬体。HCQ可以增加RPE光感受器外节溶酶体的pH值，阻断自噬体与溶酶体的结合，从而导致光感受器外节尖端的持续脱落。脱落的光感受器由RPE迅速吞噬和降解，当RPE发生变性后，其代谢能力会下降，最终导致脂褐素积累。HCQ的亲溶酶体作用会导致药物在RPE中滞留并促进脂褐素的积累。脂褐素是一种不可消化的色素，且随年龄的增长而积累，与光感受器变性有关，最终可导致视力损伤[34]。
2.4 HCQ干扰视觉周期
HCQ对人RPE细胞中的有机阴离子转运多肽1A2的摄取活性具有强烈的抑制作用，该多肽介导了全反式视黄醇的细胞摄取和再循环。HCQ通过显著抑制人胚肾细胞和RPE细胞中全反式视黄醇的摄取，从而对视觉周期产生不利影响。此外，全反式视黄醇在RPE细胞外的毒性蓄积也可导致脂褐素的蓄积，这与许多视网膜退行性疾病相关[35]。
3 小结与展望
HCQ被广泛用于多种疾病的治疗，但长期过量使用可能导致视网膜病变，晚期会引起严重且不可逆的中心视力丧失，因此在临床长期使用中存在限制。然而，在发生严重视力损伤之前，可检测到明确的毒性体征，包括光感受器外节结构线的独特局灶性中断、椭圆体带旁中心凹缺失及“飞碟征”，晚期累及RPE层时表现为典型的“牛眼样”黄斑病变。此外，视网膜厚度和CT、血管丛VD及FAZ也可能发生改变。由于HCQ视网膜病变是停用HCQ的主要原因之一，并且目前缺乏有效的治疗方法，因此了解HCQ视网膜病变相关眼底改变对于该病的早期诊断及停药时机的选择至关重要。尽管目前对于视网膜病变的机制尚不完全清楚，但研究表明，主要与RPE层的溶酶体pH值增加导致光感受器外节代谢能力下降，最终导致脂褐素堆积有关。今后需要开发更好的药代动力学模型来进一步研究视网膜损伤的确切机制。这将为未来HCQ视网膜病变的诊断和治疗提供新的思路，规范在治疗原发疾病的基础上最大限度地安全长期使用HCQ。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
4 参考文献：（略）
（收稿日期：2023-12-26）（本文编辑：党纯）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中华眼底病杂志》2024 年 9 月第 40 卷第 9期）
