李仁夫1，2，吴一菲1
（1.云南省第一人民医院，云南昆明650032；2.昆明理工大学医学院，云南昆明650500）
【通信作者】吴一菲，E-mail：1375220637@qq.com
【摘要】白癜风是一种慢性自身免疫性皮肤病，任何年龄及身体各部位均可发病，全球发病率约0.5%～2%，其特点是皮肤上出现色素脱失性白斑，部分伴有毛发变白。近年国内外对白癜风的治疗都制定了相关诊疗共识，但在治疗过程中有些患者仍然不能得到有效的复色，如黏膜及薄嫩部位白癜风、毛发部位白癜风、肢端部位白癜风、大面积白癜风及残留点线状白癜风等。笔者通过查阅既往文献，综述以上难治性白癜风的治疗。
【关键词】难治性白癜风；治疗；进展
白癜风是一种慢性自身免疫性皮肤病，任何年龄及身体各部位均可发病，全球发病率约0.5%～2%［1］，其特点是皮肤上出现色素脱失性白斑，部分伴有毛发变白。白癜风不但会影响美观，对人们的心理及社交等产生极大的负面影响，甚至会导致患者焦虑或抑郁，严重影响患者的正常社交活动，而且有研究表明白癜风还存在很多共病，如甲状腺疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、自身免疫性胃炎等［2］。中国的《白癜风诊疗共识（2021版）》提出了选择治疗措施时应考虑患者的病期、分型、严重程度评级、发病年龄、皮损部位等因素制定个性化、合理的方案，但在治疗中有些患者仍然不能有效复色，特别是黏膜及薄嫩部位白癜风、毛发部位白癜风、肢端部位白癜风、大面积白癜风及残留点线状白癜风等。近年来，随着对白癜风发病机制的不断研究，治疗方法也不断深入。本文对近年来针对以上难治性白癜风的治疗方法进行了综述，旨在为临床医生治疗难治性白癜风时提供更多的选择。
1 黏膜及薄嫩部位白癜风的治疗
1.1 口唇部位白癜风的治疗
1.1.1 基础药物治疗 口唇部位白癜风的基础药物包括钙调磷酸酶抑制剂及维生素D3衍生物等。钙调磷酸酶抑制剂是淋巴细胞及树突状细胞中的促炎蛋白，常用的药物有他克莫司软膏及吡美莫司乳膏等，其通过降低T细胞毒性反应及减少局部氧化应激从而促进复色［3］。使用该类药物时不良反应较小，主要为皮肤烧灼感，一般不会导致皮肤屏障破坏、皮肤萎缩等不良反应。维生素D3衍生物是具有免疫调控作用的激素，常用的药物有卡泊三醇软膏及他卡西醇软膏等，单独使用局部维生素D3衍生物治疗白癜风通常效果不佳，但由于其具有抑制T细胞活性及诱导黑素生成的作用，通常联合光疗等其他疗法可提高治疗效果［4］。其不良反应主要为局部皮肤的烧灼感。
1.1.2 5-氟尿嘧啶联合射频灼烧或微晶磨皮 外用5-氟尿嘧啶主要用于治疗以较高的有丝分裂率为特点的皮肤病，局部外用时可出现色素沉着，而白癜风的治疗则是利用了该特性，其他不良反应主要为局部皮肤的炎症反应。Hassanandani等［5］使用5-氟尿嘧啶乳膏联合射频烧灼磨皮治疗1例唇部白癜风患者，4周后几乎完全复色，未出现不良反应。Grag等［6］使用5-氟尿嘧啶乳膏联合微晶磨皮治疗22例难治性白癜风患者，有30%患者复色程度达到50%以上，25%患者复色程度达到75%以上，27.5%的患者仅用1次治疗就取得了良好的疗效，这为口唇部位白癜风的治疗提供了一个简便、省时的方案，但仍需进一步进行大样本的随机对照试验来证明其结果。
1.1.3 光疗 308nm准分子激光是NB-UVB的一种亚型准分子激光，被广泛用于白癜风的治疗，其可诱导T细胞凋亡，促进黑素细胞体积增大，加速黑素生成，与其他类型的光疗相比，由于其激光高能量、靶向性等特性，具有照射剂量低、疗程较短等优点，副作用小，但治疗时应根据治疗反应调整剂量且治疗前避免服用光敏性食物及药物。Deshpande［7］单独使用308nm准分子激光治疗3例唇部白癜风患者，在18周内复色程度达到75%以上且在1年的随访中未出现复发。
1.1.4 靶向药物治疗 具有细胞毒性的CD8+T淋巴细胞是白癜风发病过程中黑素细胞破坏的最终效应器。JAK抑制剂主要通过抑制JAK激酶阻断干扰素γ-JAK-STAT通路及CXCL9、CXCL10因子产生，从而达到阻断细胞毒性的T淋巴细胞对黑素细胞的杀伤作用［8］。鲁索替尼乳膏是首个被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准使用的用于治疗非节段型白癜风患者的JAK抑制剂，其不良反应为主要为瘙痒和痤疮。其他用于治疗白癜风的JAK抑制剂尚在临床试验阶段。Niknamfard［9］使用鲁索替尼乳膏治疗1例唇部白癜风患者，在7个月时复色程度达到75%以上。1例白癜风与类风湿性关节炎共存的40岁女性患者口服托法替布片8个月时唇部白斑完全消失［10］。迄今为止，病案报道和临床研究已证明JAK抑制剂治疗难治性白癜风是相对安全有效的，但目前的研究仍然不足，还需要进一步的研究来提供更多的证据来证明JAK抑制剂的功效。
1.1.5 手术治疗 对于处在稳定期的白癜风患者可以选择手术治疗。负压吸疱表皮移植是一种有效、简单的方法，具有低成本、不形成瘢痕等优点，但其不适合大面积白癜风患者且需要的设备条件较高，该方法包括水疱形成及疱顶转移至磨削后的白斑部位。Kar等［11］使用该方法治疗112例白癜风患者，在6个月随访中，大多数患者的唇部白癜风完全复色，主要不良反应为局部麻醉渗透时疼痛、供体部位色素沉着及出现血疱。钻孔移植是一种经济有效且易于实施的方法，副作用小，该方法为将1～1.5mm的环钻活检标本从供体转移至受体部位，由于移植物较小，该方法不适用于大面积白癜风患者，主要不良反应为移植物周围杂色外观及瘢痕形成。近年来，0.8mm微型钻孔移植可以得到更均匀且精细的移植物。黄海燕等［12］建议唇部大面积白斑可选用负压吸疱表皮移植，小面积白斑可选用微型钻孔移植。然而英国皮肤科医师协会指南表明没有足够的证据推荐使用钻孔移植治疗白癜风，因为该方法很少在较大人群中进行临床试验，并且治疗后出现鹅卵石样外观的证据相对较多。此外，Shilpa等［13］使用了局部切除加缝合的方法治疗30例唇部白癜风患者，只有1例患者在6个月的随访中出现复发，该方法与其他需要较长时间重新复色的手术方式相比可以立即得到较满意的结果，其主要不良反应为术后嘴唇肿胀，但该方法不适用于大面积白癜风患者，因为它可能会改变嘴唇的形状，Daruwalla等［14］也使用该方法治疗30例唇部白癜风患者，在24个月的随访中未出现复发。黏膜皮瓣推进术是一种切除唇部黏膜病变的常用手术方式，不良反应常为唇外翻、皮瓣坏死。Reddy等［15］首次使用黏膜皮瓣推进术治疗唇部白癜风患者取得了满意的效果，未出现不良反应，但该治疗方法目前只有1例报告。
1.1.6 纹身 纹身是一种将染色剂直接注入皮肤真皮的方法，常用染色剂为氧化铁。虽然该方法是一种相对简单且有效的治疗唇部白癜风患者的方法，但它也有一点的缺点，例如治疗过程的直接不良反应有水肿、瘀斑、过敏等，长期不良反应有异物肉芽肿形成、继发感染及瘢痕等。Francis等［16］使用该方法治疗30例唇部白癜风患者，所有患者对术后的效果满意且无不良反应发生。Singh［17］等对15例唇部白癜风患者进行纹身治疗，只有2例患者在2年的随访中出现了轻微的色素减退。
1.2 外阴部位白癜风的治疗
1.2.1 基础药物治疗 外阴部位白癜风的基础药物治疗包括糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂等，使用激素时应注意其不良反应，中国《白癜风诊疗共识（2021版）》建议褶皱及细嫩部位皮肤外用激素治疗1月后应更换为钙调磷酸酶抑制剂继续治疗。
1.2.2 光疗 Hadi等［18］报道了4例使用308nm准分子激光治疗外阴白癜风患者的成功率为50%，但外阴部位使用光疗可能有肿瘤风险，且治疗时难以确认最小红斑量，治疗不当时易出现破溃、糜烂等，因此外阴部位应避免光疗。
1.2.3 手术治疗 Moradi等［19］使用负压吸疱表皮移植治疗1例外阴白癜风患者，3个月时复色程度达到100%，未出现不良反应。自体培养黑素细胞移植包括分离正常皮肤的黑素细胞在体外扩增及移植到白斑区，使用该方法治疗白癜风具有取皮面积少、治疗面积大、无鹅卵石样外观等优势，但此方法较耗时，且需要复杂的实验室条件。金嵘等［20］使用该方法治疗6例外阴白癜风患者，治疗1次后在观察期内5例患者复色程度达到90%以上，1例复色率达到50%，未出现不良反应。自体非培养表皮悬液移植也有报道可用于外阴部位白癜风治疗，该方法与自体培养黑素细胞移植相比省去了细胞培养这一步骤，耗时短，24h之内即可完成，但需多次治疗，手术费用高。Mulekar等［21］使用该方法治疗3例外阴白癜风患者，6个月时所有患者几乎完全复色，未出现不良反应。微小皮瓣移植术即在白斑区成排移植1～2mm大小的正常肤色的皮片，该皮片由表皮或超薄皮片加工而成，该方法手术时间较短，但可能导致治疗区皮肤凹凸不平。Gupta等［22］使用该方法治疗5例外阴白癜风患者，4个月时所有患者几乎完全复色，未出现不良反应。
1.3 眼周部位白癜风的治疗
1.3.1 基础药物治疗 眼周部位白癜风的基础药物治疗包括钙调磷酸酶抑制剂、维生素D3衍生物及前列腺素类似物等。钙调磷酸酶抑制剂及维生素D3衍生物已被证实可以安全、有效地治疗眼周部位白癜风［23-24］。常用的前列腺素类似物如拉坦前列腺素及比马前列腺素等临床上多用于治疗青光眼，但有研究表明其可以刺激黑素生成造成眼周色素沉着从而达到治疗白癜风的效果［25］。Nowroozpoor等［26］使用0.005%拉坦前列腺素治疗眼周白癜风患者，3个月后有效率为45%，优于安慰剂组2.32%。
1.3.2 光疗 308nm准分子激光可用于治疗眼周白癜风，但相较于单一疗法，308nm准分子激光联合钙调磷酸酶抑制剂有更好的疗效，Zhou［27］等对58例眼周白癜风患者进行对比研究发现，308nm准分子激光联合他克莫司软膏治疗效果明显优于308nm准分子激光单一治疗。
1.3.3 靶向药物治疗 抑制PDE-4的酶活性可以增加细胞内cAMP的浓度，使促炎细胞因子的表达降低，同时增加抗炎因子的表达从而用于白癜风的治疗［28］。相对于糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等常规疗法，其不良反应较少，安全性较高。Sun［29］报道了2例使用糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂治疗无效的眼部白癜风患者，使用PDE-4抑制剂治疗3个月时复色程度达到75%以上。Kim等［30］使用托法替布片治疗1例眼周部位白癜风，5月时复色程度达到90%以上，无不良反应发生。Rothstein等［31］使用1.5%鲁索替尼乳膏治疗9例白癜风患者，4例患者面部白斑得到改善，其中2例患者眼周白斑得到改善。
1.3.4 手术治疗 Nanda等［32］使用负压吸疱表皮移植治疗6例常规治疗无效的眼周白癜风患者，6个月后所有患者均达到较满意的复色效果。超薄皮片移植通过移植健康的皮肤到白斑区促进复色，具有手术时间段、复色均匀、可以重复取皮等优势，缺点为眼周部位操作难度较高。Majid等［33］分析了既往415例接受超薄皮片移植的白癜风患者，其中有22例眼周部位白癜风患者术后几乎完全复色。Mulekar等［34］使用自体非培养表皮悬液移植治疗9例眼周白癜风患者，其中4例对称性眼周白癜风患者复色程度达到95%以上，5例非对称眼周白癜风患者有3例复色程度达到65%以上。
2 毛发部位白癜风的治疗
2.1 基础药物治疗 毛发部位白癜风的基础药物治疗包括钙调磷酸酶抑制剂及前列腺素类似物等。KapoorR等［35］使用前列腺素E2凝胶治疗56例白癜风患者2月后，其中1例头皮白斑伴白发患者复色程度达到50%。也有研究报道使用前列腺素类似物治疗睫毛白癜风有较好的疗效［36］。
2.2 外用米诺地尔联合钙调磷酸酶抑制剂或窄谱中波紫外线（NB-UVB） 米诺地尔是一种血管扩张剂，在临床上主要用于治疗脱发。毛囊主要在生长期合成黑素，而米诺地尔可以促进毛囊生长期的延长，这可能是其治疗毛发部位白斑的机制，主要不良反应为皮肤烧灼感。吴一菲等［37］使用5%米诺地尔联合他克莫司软膏治疗头皮白癜风患者，治疗3个月时联合治疗组有效率为69.05%，优于米诺地尔组47.37%及他克莫司组52.50%，有4例患者出现皮肤烧灼感。NB-UVB可通过刺激促黑激素产生、促黑素细胞增殖及黑色素生成等发挥治疗白癜风的作用，庞漩等［38］使用5%米诺地尔联合NB-UVB治疗头皮白癜风患者，治疗6个月时联合治疗组有效率为46.15%，优于NB-UVB组26.56%，未出现明显不良反应。
2.3 黑素生成素联合红外线或308nm准分子激光 黑素生成素由人类胎盘提取而来，既往实验已证实其具有促进黑素细胞增殖的作用。王涛等［39］使用黑色生成素联合红外线照射治疗头皮白癜风患者，3个月后有效率为80%，优于人胎盘组织液联合红外线组55.55%及人胎盘脂多糖联合红外线组28.57%。谢少梅［40］使用黑素生成素联合308nm准分子激光治疗头皮白癜风患者，1个月时联合治疗组有效率为90%，优于308nm准分子激光组75%。
2.4 手术治疗 方方等［41］使用头皮缩小术直接手术切除治疗24例头皮毛发白癜风患者及使用皮瓣转移术治疗11例头皮毛发白癜风患者，所有患者均完全复色，其同时使用自体表皮移植术治疗35例胡须、眉毛部位白癜风患者，21例患者完全复色，总有效率94.3%。Wang等［42］也使用自体表皮移植术治疗5例头皮毛发白癜风患者6个月后2例眉毛变白者复色程度分别达到100%和60%，1例头皮白发者复色程度达到50%。毛囊单位提取术即将单个的毛囊移植物从供区提取并植入受体区，具有愈合时间快、相对无瘢痕等优点，不良反应为供区毛发密度降低。Chatterjee等［43］使用毛囊单位提取术治疗15例睫毛部位白癜风患者，6个月后有13例患者复色程度达到75%以上。Holla等［44］使用表皮细胞悬液移植治疗42例头皮毛发白癜风患者，其中有37例患者出现复色。Wu等［45］使用自体培养黑素细胞移植治疗1例头皮毛发白癜风患者1年后白斑完全复色，大部分白发复色。Hamza等［46］使用自体非培养毛囊外毛根鞘悬液移植治疗1例眉毛部位白癜风患者3个月后白斑及眉毛出现复色。李曼等［47］使用电解联合自体表皮移植治疗1例头皮毛发白癜风患者，白发去除率为100%，3个月后白斑复色程度达到75%以上，白发新生率为13.3%。
3 肢端部位白癜风的治疗
3.1 基础药物治疗 肢端部位白癜风的基础药物治疗包括外用糖皮质激素及维生素D3衍生物等。肢端部位由于其皮肤较厚，可持续外用强效激素治疗。Sahu等［48］使用他卡西醇软膏联合NB-UVB对比单用NB-UVB治疗30例白癜风患者的疗效，其中肢端白癜风患者6例，6个月后联合治疗组复色程度为65%，优于单用NB-UVB治疗组52.5%。
3.2 光疗及光化学疗法 CO2点阵激光通过改善白斑区微环境促进黑素细胞及黑素前体细胞分化生长，并促进其转移至白斑部位，同时CO2点阵激光可以在皮肤形成气化孔，增加外用药物的渗透作用从而促进复色，不良反应主要为疼痛、红斑和水肿。Mohamed等［49］使用局部外用5-氟尿嘧啶乳膏联合CO2激光治疗肢端型白癜风患者，结果显示49.8%的白斑复色程度达到75%以上，6.1%的白斑复色程度达到50%～75%。Liu等［50］使用自身对照研究治疗289例肢端型白癜风患者，实验组采用CO2点阵激光治疗后外用复方二丙酸倍他米松溶液和NB-UVB治疗，对照组采用外用复方二丙酸倍他米松溶液和NB-UVB治疗，5个月后实验组有效率为51.6%优对照组35.8%。Er：YAG激光治疗白癜风的原理与CO2点阵激光类似，但热损伤较少。Mokhtari等［51］使用自身对照研究治疗38例肢端型白癜风患者发现，Er：YAG激光联合5-氟尿嘧啶及氯倍他索软膏优于外用5-氟尿嘧啶及氯倍他索软膏，前者白斑复色更快，色素沉着评分更高。吴纪园等［52］使用Er：YAG激光联合他克莫司软膏治疗25例白癜风患者，其中3例肢端型白癜风患者治疗有效。Er：YAG激光治疗白癜风的原理与CO2点阵激光类似，但热损伤较少。Pixel 2940nm点阵激光照射后皮肤气化完全，对周围组织皮肤无明显热损伤，较CO2点阵激光色素沉着率降低。曾宝英等［53］使用Pixel 2940nm点阵激光联合他克莫司软膏治疗肢端型白癜风患者，6个月后联合治疗组有效率为70.79%优于他克莫司软膏治疗组41.94%。光化学疗法即PUVA，是一种口服或外用光敏剂后照射紫外线治疗疾病的方法。该方法能够使皮肤黑素细胞体积增大，黑素细胞合成黑素的能力增强。甘才斌等［54］使用局部PUVA治疗100例白癜风患者，其中16例肢端部位白癜风患者有4例患者完全复色，4例患者复色程度达到50%以上，5例患者达到10%以上。魏明辉等［55］使用局部PUVA治疗80例白癜风患者，其中10例肢端部位白癜风患者有1例完全复色，2例复色程度达到50%以上，5例复色程度达到10%以上。虽然此方法效果尚可，但存在着一些局限性，包括光毒性、皮肤癌等潜在风险及不适用于孕妇或儿童等。
3.3 靶向药物治疗 Tam等［56］报道使用PDE-4抑制剂治疗1例常规治疗无效的白癜风患者，22个月后，患者肢端部位明显复色。Majid等［57］报道使用PDE-4抑制剂治疗13例难治性白癜风患者，3个月后，有3例肢端部位白癜风患者白斑缩小或复色。Su等［58］使用乌帕替尼缓释片治疗12例难治性白癜风患者，其中6例肢端型白癜风患者复色程度改善了16.8%。有研究使用口服托法替布片治疗白癜风患者，3个月后患者暴露部位如前臂、手部的复色程度明显优于未暴露部位［59］。也曾有报道，1例白癜风患者口服托法替布未观察到皮损改善，后改为巴瑞替尼治疗，观察到手部白斑几乎完全复色［60］。
3.4 手术治疗 Singh等［61］对外毛根鞘悬液移植及自体非培养表皮细胞悬液移植治疗白癜风进行对比治疗30例肢端白癜风患者，共有47处白斑，随机分成两组，术后4个月两种方法都有较好的复色效果。Razmi等［62］将表皮悬液及毛囊细胞悬液按1∶5比例制成混合液对5例肢端型白癜风患者进行移植治疗，术后4个月复色程度大于90%。微钻孔皮片移植适用于常规疗效欠佳的任何部位白癜风，尤其对于肢端、手掌等特殊部位疗效显著［63］。
4 大面积白癜风的治疗
4.1 基础药物治疗 大面积白癜风的基础药物治疗包括糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂及维生素D3衍生物等。系统使用糖皮质激素的主要目的是抑制免疫反应，从而稳定病情促进复色。其不良反应主要为肥胖、电解质紊乱、骨质疏松、消化性溃疡、痤疮、多毛等。Imamura等［64］使用几种不同剂量的口服糖皮质激素（泼尼松、倍他米松、醋酸泼尼及松甲基强的松龙）治疗17例大面积白癜风患者并逐渐降低到维持剂量，6个月时有6例患者复色程度大于75%，大多数患者在4周后有明显的复色。
4.2 光疗 既往有研究证明白癜风血浆和白斑区皮肤中黑素细胞刺激素降低。阿法诺肽是一种黑素细胞雌激素类似物，局部注射可导致皮肤黑色合成增加，不良反应主要为胃肠道反应。Grimes等［65］使用阿法诺肽联合NB-UVB治疗4例大面积白癜风患者，4个月后复色程度大于50%。Lim等［66］在一项随机、双盲、多中心研究中对55例大面积白癜风患者分别使用阿法诺肽联合NB-UVB及单用NB-UVB治疗，随访5个月后，结果联合治疗组复色率48.64%优于NB-UVB组33.26%。
4.3 靶向药物治疗 Joshipura等［67］报道了1例使用托法替布治疗大面积白癜风患者，3月后位于暴露于光照部位的皮损出现了明显的复色。Li等［68］报道了1例使用巴瑞替尼治疗大面积白癜风患者，6个月后复色程度大于75%，未出现不良反应。TNF-α作为一种促炎症细胞因子，能够增强IFN活化，增加其他促炎症细胞因子的产生，与白癜风的发病有关。Simon［69］报道了1例使用英夫利昔单抗治疗大面积白癜风患者后大部分皮损出现了复色。Alghamdi等［70］报道了使用依那西普、英夫利昔单抗及阿达木单抗治疗6例大面积白癜风患者均未出现复色，且1例患者在接受英夫利昔单抗治疗后出现皮损进展。目前对于使用TNF-α抑制剂治疗大面积白癜风缺乏大量样本的研究，同时使用后有可能存在诱导白癜风的风险，故仅可作尝试治疗手段。
4.4 手术治疗 Recell技术即细胞自体体外再生技术，该技术为从供皮区取皮后，用一次性独立细胞搜集器制成的活细胞悬液培养，然后涂于消磨后的受体部位的过程，其优点为疗程较短、单次可治疗大面积白斑、色素均匀、取皮少、恢复较快。表陈太平等［71］对比了Recell技术和负压吸疱表皮移植术治疗大面积白癜风患者的临床疗效，结果显示3个月后ReCell技术组有效率为80%优于负压吸疱表皮移植组43.33%。方方［72］使用皮肤磨削术联合表皮移植术治疗1例大面积白癜风患者，2个月后复色效果较好。张迪敏等［73］使用自体黑素细胞培养移植治疗155例稳定期白癜风患者的204处皮损，结果84.8%的皮损复色程度大于50%，其中52.94%的皮损程度大于90%，未发生不良反应，这说明该方法治疗稳定期大面积白癜风患者具有较好的效果。Verma［74］等对30例大面积白癜风患者分别使用自体黑素细胞培养移植和自体非培养表皮细胞悬液移植治疗，随访3~6个月，结果自体黑色细胞培养移植组复色程度大于70%优于自体非培养表皮细胞悬液移植组小于40%。
4.5 脱色治疗 当超过50%的体表面积受到影响时可使用脱色治疗。常用的脱色剂如20%莫诺苯脘外用每天2次，一般患者在持续3~6个月后出现治疗效果，如果无反应可将浓度增加到30%~40%。完成脱色后必须严格执行防晒以防止出现复色。其他的脱色治疗方法包括4-甲氧基苯酚、88%苯酚溶液、激光和冷冻疗法等［75］。
5 残留点线状白癜风的治疗
对于各种治疗后残留的点线状白癜风常采用微型钻孔移植，该方法可较好地避免供区形成鹅卵石样外观。Mapar等［76］使用微型钻孔移植治疗25例白癜风患者，随访6个月白斑治疗区复色程度达到72%。
6 小结与展望
白癜风作为一种自身免疫性疾病，直到今天，其治疗仍然充满挑战，尤其是对于特殊部位白癜风（黏膜及薄嫩部位、毛发部位、肢端部位）、大面积白癜风及残留点线状白癜风等的治疗一直是一个较为棘手的问题且需要个体化的治疗方案。目前已有多种治疗难治性白癜风的方法，如JAK抑制剂、手术和各种激光治疗等，但都存在一定的不良反应和局限性，如JAK抑制剂虽然是目前治疗难治性白癜风的较为安全有效的方法，但用药前需严格筛查合适使用的患者且目前的研究并不充分，需要进一步的研究提供更多的证据来证明其有效性及安全性。白癜风的手术治疗大致可分为组织移植和细胞移植两大类，组织移植包括负压吸疱移植、微型钻孔移植等，细胞移植包括表皮细胞移植、自体培养黑素细胞移植、Recll移植等，近年来这些手术干预方式都在不断地更新和进步，但仍存在耗时长、花费大、受区鹅卵石样改变等不足。当前白癜风的治疗方法主要围绕协调免疫稳态和促进黑素细胞生成，目前的研究已经认识到与白癜风发病机制有关的多种细胞因子和途径，JAK抑制剂治疗白癜风的成功例子就证实了该观点，同时，Wnt/β-catenin信号通路也具有重要意义，Wnt信号调节已被发现可以促进黑素细胞再生，Wnt/β-catenin信号通路可以激活黑素生成基因的转录。有多项研究已表明白癜风患者白斑区Treg细胞减少，是白癜风持续发展的重要因素，因此Treg疗法有可能作为治疗难治性白癜风的新方法。干细胞具有无限增殖的可能，因此干细胞疗法在治疗难治性白癜风方面有很大的前景。此外，有学者发现使用基质金属蛋白酶-9抑制剂能预防黑色细胞脱落，还有学者发现白癜风患者的皮肤和肠道菌群存在失调，这也为难治性白癜风的治疗提供了潜在的新策略。在未来，白癜风相关的分子靶向药物疗法、干细胞疗法等将为难治性特殊部位白癜风的治疗带来更多希望，但在研制出新药和发现新疗法之前，应该在现有药物和疗法的基础上合理的联合治疗，寻找不同类型难治性白癜风的最佳联合治疗方法，这也能为患者带来有益的收获。
参考文献：（略）
【基金项目】国家自然科学基金项目（81860550）；云南省“万人计划”名医人才专项（YNWR-MY-2019-045）
【收稿日期】2024-04-29
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《皮肤病与性病》2024 年8月第46卷第4期）
