刘心源 孙兴怀
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科国家卫生健康委员会/中国医学科学院近视眼及相关眼病重点实验室，上海200031
通信作者：孙兴怀，Email：xhsun@shmu.edu.cn
【摘要】青光眼是一种以视网膜神经节细胞进行性丢失为特点的退行性病变，导致不可逆性视野缺损、低视力和盲。病理性眼压升高虽然是青光眼的主要危险因素，但是开发除降低眼压外，可预防和阻止视网膜神经节细胞损伤和凋亡的治疗方法至关重要。不同类型青光眼的初始治疗方法多数为药物治疗。本文基于国内外最新研究结果，针对已应用于临床或处于临床前研究中的具有视神经直接保护作用的药物进行总结和分析，为青光眼临床治疗工作提供参考信息。
【关键词】青光眼；神经保护药；药物疗法
青光眼是一种威胁和损伤视神经和视功能的疾病，是全球首位不可逆性致盲眼病。其可因视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）丢失和轴突萎缩变性导致进行性视功能损伤，造成患者生活、学习以及工作能力严重下降，使患者的生活质量和身心健康受到严重影响。估计到2040年，我国青光眼患者数量将达到约1.12亿，给社会造成公共卫生负担［1］。
眼压升高是青光眼发展公认的主要危险因素，并且也是唯一可控制的危险因素。降低眼压可一定程度预防或延迟青光眼的视神经损伤，即具有间接的视神经保护作用。然而，药物和手术对眼压的干预并不能完全阻止青光眼病程进展，预防视力丧失。多项长期随访研究结果显示，即使眼压得到控制，仍有15%~46%青光眼患者将在10~20年内发展至失明，其中单眼失明率超过20%，双眼失明率达到9%［2‑3］。
目前，尚无获得批准用于临床的方法可直接促进RGC存活，因此对于青光眼患者，除开发降低眼压药物外，探索预防和阻止RGC损伤和凋亡的治疗方法至关重要，旨在通过这些具有直接视神经保护或神经修复作用的治疗方法，延缓甚至逆转青光眼的进行性视功能损伤。
对于不同类型的青光眼，多数情况的初始治疗方法为药物治疗［4‑5］。因此，基于国内外最新研究结果，针对已应用于临床或处于临床前研究中的具有视神经直接保护作用的药物进行总结和分析，为青光眼治疗工作提供参考信息，具有重要的临床意义。
青光眼的病理生理变化涉及多种机制，包括神经营养因子剥夺［6］、氧化应激［7］、谷氨酸释放引起神经兴奋性毒性［8］、星形胶质细胞和小胶质细胞反应性［9‑10］等，最终诱导RGC凋亡。针对这些机制，目前已有多种药物或天然化合物被发现或证实对视神经具有保护特性，主要包括肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道阻滞剂、N‑甲基‑D‑天冬氨酸（N‑methyl‑D‑aspartate，NMDA）受体拮抗剂、抗氧化剂、抗生素、神经营养因子、间充质干细胞外泌体、线粒体相关药物、他汀类药物、RNA干扰和中医药等。这些药物的主要作用靶点及视神经保护作用发现时间见图1和2。
一、肾上腺素受体激动剂——溴莫尼定
溴莫尼定是一种选择性α2受体激动剂，是临床常用的安全有效的降眼压药物。研究结果显示，溴莫尼定可减轻RGC凋亡及其树突退变，机制包括上调脑源性神经营养因子［11］、调控炎性反应因子［12］以及调控NMDA受体［13］等。低眼压青光眼研究组的临床研究（美国临床试验注册号：NCT00317577）结果显示，相较噻吗洛尔治疗，溴莫尼定治疗可降低青光眼患者30个月内视野进展率［14］。
二、钙离子通道阻滞剂——尼莫地平
尼莫地平是第2代双氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，作用于视网膜时可改善视盘筛板区的血流并保护RGC，且具有较高的安全性。实验研究结果显示，针对视神经钳伤后大鼠单次玻璃体腔注射尼莫地平和脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor，BDNF）的混合剂，可显著提升RGC存活率，并恢复视功能长达3个月［15］。研究结果显示，尼莫地平对开角型青光眼和正常眼压性青光眼均有较高疗效［16］。伴血管痉挛的正常眼压性青光眼患者单次口服尼莫地平90min后，视网膜循环可恢复至与健康对照组相似水平［17］。
三、NMDA受体拮抗剂——美金刚
美金刚是一种非竞争性电压依赖性NMDA受体拮抗剂，因其仅阻断过度活化的NMDA受体而具有不良反应少、安全性高的特点，目前主要用于治疗阿尔茨海默病。研究者发现美金刚对RGC具有保护作用［18］，通过拮抗谷氨酸兴奋性，减轻小鼠RGC凋亡并改善视功能［19］。令人遗憾的是，两项关于美金刚的Ⅲ期临床研究结果显示，每日口服美金刚48个月不能延缓青光眼进展［20‑21］。目前第2代美金刚衍生物进入研发阶段，旨在利用NMDA受体离子通道外的其他调节位点，获得好于美金刚的视神经保护作用，以便更加安全、有效控制青光眼［22］。
四、抗氧化剂
（一）银杏叶提取物（ginkgobilobaextract，GBE）
GBE的主要成分为类黄酮和类萜，目前已广泛用于治疗与神经退行性病变相关的疾病。实验研究结果显示，GBE具有抗氧化［23］、保持线粒体完整性［24］、抑制一氧化氮和谷氨酸释放［25］等作用，临床用于治疗青光眼视神经损伤。遗憾的是，在两项临床试验中，GBE对青光眼患者视功能和视野的保护作用不一致［26‑27］。后续需要开展长期随访的大样本临床研究，以进一步评估GBE的视神经保护作用。
（二）维生素E
维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，可防止细胞膜脂肪酸氧化。在高眼压大鼠模型中，缺乏维生素E饮食会提高与脂质过氧化相关的RGC死亡率［28］。在缺血再灌注大鼠的视网膜缺血前30min内，局部应用维生素E可保护RGC［29］。一项前瞻性对照临床试验结果显示，维生素E可明显延缓青光眼视野缺损进展［30］。
（三）维生素A
维生素A即视黄醇，是一种脂溶性微量营养素。研究者发现补充维生素A，对神经退行性疾病具有保护作用［31］。视黄酸是维生素A转化的一种具有生物活性的代谢物，对于维持视网膜功能至关重要，视黄酸缺乏或作用障碍可导致视网膜神经变性［32］。Liu等［33］设计了一种新型视黄酸药物EYE‑503，应用于视神经压迫动物模型时表现出较高的安全性，并能够通过调节c‑Jun氨基末端激酶/p38信号通路，减轻RGC凋亡，抑制反应性胶质细胞增殖，延缓视神经退行性变。
（四）褪黑素
褪黑素是一种在松果体中产生的吲哚类物质，其受体位于体内多个部位，其中包括角膜和视网膜。研究结果显示，高眼压患者房水中的褪黑素浓度高于正常眼压者，可能属于保护性反应［34］。实验研究结果证实，褪黑素及其衍生物在降低眼压的同时，具有高抗氧化活性，并可通过清除自由基和过量一氧化氮［35］，抑制兴奋性谷氨酸释放［36］，抑制神经胶质细胞增殖相关炎性反应和抑制Bax相关细胞凋亡［37］等方式，保护RGC。
五、抗生素
（一）他克莫司
他克莫司（FK506）是一种大环内酯类抗生素，局部给药可缓解糖皮质激素引起的眼压上升，亦可作为难治性青光眼患者的辅助治疗方法。在多种青光眼动物模型中，他克莫司均可显著减轻RGC凋亡［38］，提高视神经功能存留率［39］。近期一项临床研究结果显示，使用FK506治疗1年以上，可减缓原发性开角型青光眼（primary open‑angle glaucoma，POAG）患者视网膜神经纤维层变薄的速度［40］。
（二）米诺环素
米诺环素是第2代四环素类抗生素，具有抗炎和抗氧化特性。其在青光眼和缺血再灌注损伤动物模型中表现出视神经保护作用［41‑42］，机制主要是通过阻断凋亡级联反应和抑制小胶质细胞活化［43］。目前尚缺乏评估米诺环素安全性和有效性的临床研究。
六、神经营养因子
（一）睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）
CNTF在各种青光眼和神经创伤模型中均表现出视神经保护作用［44‑45］。NT‑501CNTF植入物是一种内含基因工程制造的视网膜色素上皮聚合物的膜胶囊，可在玻璃体腔内选择性持续释放CNTF。临床研究结果显示，NT‑501CNTF植入物可延缓2型黄斑毛细血管扩张症患者视网膜感光细胞退化，并稳定视功能（美国临床试验注册号：NCT01949324）［46］。Goldberg等［47］在研究中发现，NT‑501CNTF植入物可安全增加POAG患者的视神经纤维层厚度，延缓视力和对比敏感度下降。目前两项Ⅱ期临床试验正在评估NT‑501CNTF植入物治疗青光眼的效果（美国临床试验注册号：NCT02862938、NCT04577300）。
（二）BDNF
BDNF通过其受体TrkB发挥视神经保护作用。临床研究结果显示，早中期青光眼患者血清BDNF水平降低［48］。在体外培养小鼠视网膜中添加BDNF，可延缓神经元树突变性至少3d［49］。玻璃体腔注射重组人BDNF可显著提高慢性高眼压大鼠RGC的存活率［50］。但是，长期、过量使用BDNF可能下调TrkB受体，从而限制BDNF的视神经保护作用。后续临床研究需要探讨BDNF的合适治疗剂量。
（三）神经生长因子（nerve growth factor，NGF）
NGF参与神经元发育、维持和再生。青光眼患者血清中NGF水平明显低于健康对照者［48］。NGF诱导RGC抗凋亡蛋白Bcl‑2表达增强和促凋亡蛋白Bax表达减弱［51］。Lambiase等［51］发现，以滴眼液形式眼部给予NGF，可增加视网膜和视神经中的药物含量，使用NGF滴眼液治疗的青光眼患者，其视野、视神经功能、对比敏感度和视力均得到长期改善［51］。
1.重组人NGF（recombinant human nerve growth factor，rhNGF）：含有rhNGF成分的滴眼液已用于治疗神经营养性角膜炎［52］。Guo等［53］在研究中发现，视神经损伤大鼠模型持续外用rhNGF3周，可显著提升RGC及其轴突的存活率，抑制星形胶质细胞活性。遗憾的是，尽管临床试验结果证实了rhNGF滴眼液治疗POAG具有较高的安全性和患者耐受性，但其并未表现出明显的视神经保护作用（美国临床试验注册号：NCT02855450）［54］。
2.鼠NGF（mouse nerve growth factor，mNGF）：mNGF与人NGF同源性极高。研究结果显示，mNGF通过调节细胞外信号调节激酶1/2和磷脂酰肌醇‑3‑激酶/蛋白激酶B（protein Kinase B，PKB）信号传导通路，对RGC发挥视神经保护作用［55］。多项临床随机对照试验结果显示，肌内注射或球旁注射mNGF，均可改善视神经萎缩或挫伤患者的视力和视野预后［56‑57］。目前一种注射用mNGF的Ⅱ期临床试验已经完成（中国药物临床试验登记号：CTR20131591），但尚未见相关结果发表，其Ⅲ期临床试验正在招募患者中（中国药物临床试验登记号：CTR20132891）。另一种注射用mNGF于2006年在我国获得批准用于临床。目前注射用mNGF治疗急性眼压升高视神经损伤的随机、开放、平行对照、多中心临床试验正在招募患者中。
七、间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）及其外泌体
MSC起源于中胚层，可从骨髓、脐带和小梁网等多种组织中分离，具有保护神经的特性。MSC可通过产生神经营养因子［58］，生成功能性RGC并诱导视网膜干细胞分化增殖［59］以及减轻T细胞介导的视网膜炎性反应［60］，减少青光眼RGC丢失，促进其存活和再生。MSC的视神经保护作用可能由其释放的外泌体介导，且后者较前者具有疗效更好、使用风险更低等优点。外泌体是干细胞主动分泌的囊泡样体，又称为细胞外囊泡，含有蛋白、微小RNA等多种生物活性物质。无论在视神经挤压模型中［61‑62］，还是在青光眼动物模型中［63‑64］，玻璃体腔注射MSC或其外泌体，均表现出视神经保护作用，其机制包括通过抑制caspase‑3激活、提供神经营养因子以及依赖微小RNA等方式，促进RGC存活及其轴突再生。Harrell等［65］基于羊水MSC来源的外泌体具有产生神经营养因子和免疫调节因子的能力，开发外泌体衍生多种异体蛋白旁分泌信号滴眼液，但该滴眼液的视神经保护作用尚缺少实验或临床研究结果支持。
八、线粒体代谢相关药物
线粒体功能障碍是多种神经退行性疾病的促成或驱动因素。研究结果显示，RGC易受线粒体缺陷影响，且青光眼患者存在线粒体功能异常［66］，因而目前已有多种针对线粒体健康和代谢的潜在视神经保护药物。
（一）辅酶Q10
辅酶Q10是一种苯醌化合物，属于线粒体电子传递链的一部分，通过稳定线粒体膜电位，减少活性氧和降低脂质过氧化作用保护神经元。在动物实验研究中，静脉注射辅酶Q10可减缓RGC凋亡［67］，口服辅酶Q10可减轻氧化应激［68］，抑制谷氨酸兴奋毒性，保持线粒体DNA和蛋白表达［69］，从而发挥视神经保护作用。临床研究结果显示，联合应用辅酶Q10和维生素E，可改善相关患者图形视网膜电图和视觉诱发电位的潜伏时间和幅度［70］。CoQun研究是2018年完成的一项评估辅酶Q10联合维生素E治疗对POAG患者影响的随机对照临床试验（临床试验注册号：NCT03611530），研究结果尚未发表。GlaucoCetin是一种膳食补充剂，包含辅酶Q10、烟酰胺和胞磷胆碱等多种营养成分。目前一项随机对照临床试验旨在研究GlaucoCetin延缓POAG患者视野缺损进展的效果（美国临床试验注册号：NCT04784234）。
（二）烟酰胺
烟酰胺为维生素B3，其血清水平在POAG患者中明显降低［71］。在多种动物模型中，烟酰胺可减少RCG丢失和细胞核固缩，并通过增加RGC内线粒体密度，增加RCG密度和胞体体积［72］，对青光眼视神经变性具有预防和治疗双重保护作用。临床研究结果显示，口服烟酰胺补充剂可改善青光眼患者视网膜电图功能（澳大利亚临床试验注册号：ACTRN12617000809336）［73］，烟酰胺和丙酮酸联合口服可短期改善开角型青光眼患者的视功能（美国临床试验注册号：NCT03797469）［74］。目前数项临床试验旨在研究口服烟酰胺（美国临床试验注册号：NCT05275738、NCT05405868）、口服烟酰胺核苷（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及前体；中国临床试验注册号：ChiCTR1900021998）以及联合口服烟酰胺和丙酮酸（美国临床试验注册号：NCT05695027）对开角型青光眼患者的视神经保护作用。
（三）丙酮酸
在青光眼动物模型中，视网膜丙酮酸水平随眼压升高而下降，口服丙酮酸补充剂可保护RGC［75］。目前已开展联合口服烟酰胺和丙酮酸的临床试验（美国临床试验注册号：NCT05695027），以探讨其对开角型青光眼患者的视神经保护作用。
（四）胞磷胆碱
胞磷胆碱是细胞膜基本结构和功能成分的关键前体，能够防止细胞膜损伤，促进轴突和树突生长，并通过产生谷胱甘肽减轻中枢神经系统的氧化应激，因而被用于视神经保护治疗［76］。动物研究结果显示，胞磷胆碱可改善视力和视神经的完整性［77］。临床研究结果显示，胞磷胆碱可改善青光眼患者的视野［78］以及视网膜和视觉通路的功能［79］，延缓青光眼进展。对于轻度POAG，胞磷胆碱、同氨基丁酸和维生素E联合治疗，可改善青光眼患者的对比敏感度和视觉相关生活质量［80］。目前有数项临床试验在研究不同胞磷胆碱制剂的视神经保护疗效，包括胞磷胆碱口服片（美国临床试验注册号：NCT05315206）、Memoptic口服片（含有胞磷胆碱、镁和银杏叶成分；美国临床试验注册号：NCT04499157）和胞磷胆碱滴眼液（美国临床试验注册号：NCT05710198）。
（五）白藜芦醇
白藜芦醇是一种多酚，具有抗炎和抗氧化特性。体外实验研究结果显示，白藜芦醇通过抑制活性氧生成［81］，增加一氧化氮水平［82］以及防止线粒体功能出现障碍［81］，减轻RGC凋亡。在青光眼动物模型中，白藜芦醇可减轻视网膜功能损伤，并抑制胶质细胞激活［83］，防止星形胶质细胞功能出现障碍和变形［84］，减轻RGC凋亡。这些研究结果均提示，白藜芦醇是潜在的青光眼视神经保护药物成分，但目前尚缺乏相关的临床试验研究结果。
九、他汀类
他汀类药物是一种胆固醇合成所需酶的抑制剂，可通过抑制免疫细胞激活和炎性反应因子释放，减轻RGC功能障碍［85］，发挥视神经保护作用。其中，辛伐他汀和洛伐他汀可通过抑制热休克蛋白［86］和肿瘤坏死因子α表达［87］，提高RGC的存活率。辛伐他汀和阿托伐他汀可抑制胶质细胞激活和促进RGC存活［88］。阿托伐他汀具有抗谷氨酸兴奋性作用［89］。尽管在不同研究中他汀类药物与青光眼发生、发展的关系结果不尽一致，但是3项研究的荟萃分析结果支持使用他汀类药物可降低开角型青光眼发病风险（4%~12%）的结论［90‑92］。
十、RNA干扰
RNA干扰是一种细胞内代谢活动机制，即通过抑制目标基因表达调节细胞功能。
（一）小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）
向大鼠玻璃体腔内注射靶向caspase‑3的siRNA，可预防缺血性损伤导致的视网膜细胞死亡［93］，并减轻视神经损伤后RGC丢失［94］。此外，玻璃体腔注射抑制caspase‑2表达的siRNA可显著提高视神经横断大鼠模型的RGC存活率［95］。QPI‑1007是一种经过化学修饰的暂时抑制caspase‑2表达的siRNA药物，动物研究结果证实，玻璃体腔注射和静脉注射均具有较高的安全性［96］。
（二）微小RNA
微小RNA是一种单链内源性非编码RNA。实验研究结果显示，调控微小RNA表达水平可抑制胶质细胞活化，减轻氧化应激，减缓RGC凋亡［97‑98］，发挥视神经保护作用。
十一、中医药
中医药因其成分多样而复杂，可同时通过多个机制对抗视神经损伤，达到更好的保护视神经、改善或恢复视功能的效果。
（一）枸杞子
枸杞多糖是枸杞子的主要活性成分。研究结果显示，枸杞多糖可调节凋亡信号通路基因表达，抑制谷氨酸兴奋性，抗炎和抗氧化，发挥视神经保护作用［99‑100］。枸杞子中的其他成分，如玉米黄质、甜菜碱、脑苷、β谷固醇和维生素C，均已证实具有抗氧化作用［101］。其中，甜菜碱还可通过抑制谷氨酸兴奋性，发挥视神经保护作用［102］。
（二）当归
当归的主要成分为当归多糖，后者可降低青光眼大鼠视网膜丙二醛和一氧化氮水平，提高超氧化物歧化酶活性，降低caspase‑3mRNA的表达水平，发挥视神经保护作用［103］。当归补血汤是当归用药的常见方式。研究结果显示，该药剂可抗氧化，抑制谷氨酸兴奋性，对抗自由基损伤，进而抑制RGC凋亡和保护视神经［104］。
（三）丹栀逍遥散
丹栀逍遥散是一种含有多种中药材成分的复方制剂。大量临床研究结果显示，单用丹栀逍遥散或合并针刺疗法，可改善青光眼患者的视野和视功能，并减缓视网膜神经纤维层厚度下降［105‑106］。研究结果显示，其中的有效成分山柰酚可通过糖基化终产物‑糖基化终产物受体信号通路下调PKB1表达，减缓RGC凋亡，发挥视神经保护作用［107］。
综上所述，由于部分药物已在临床普遍应用，但其作用机制尚不明确，多数为经验性用药；同时部分药物尚处于临床前研究阶段（表1），因而本文未深入探讨药物的临床推荐剂量及最佳给药途径。期待相关临床试验获得结果后，将为临床应用提供更为具体、实用的指导。此外，本文重点总结了药物的视神经保护作用机制和临床视神经保护效果，但对长期使用药物的不良反应、对其他组织和器官的潜在作用、临床应用成本效益等问题，未进行详细讨论。后续开展相关研究，为研制疗效高、不良反应少的新型药物制剂提供更为可靠的理论依据和支持，具有重大的临床意义。药物如热休克蛋白和脑蛋白水解物，治疗方式如基因治疗、干细胞移植、高压氧疗法和多药联合等，已处于科研或临床前期研究阶段［108］，尚需进一步开展临床试验评估其安全性和有效性。此外，近年出现的青光眼药物给药方式，如纳米给药系统、植入性缓释给药系统等，与有效的视神经保护药物相结合，有望进一步提高青光眼视神经保护治疗的效果。
未来，视神经保护治疗的研究将更关注神经再生，以期恢复或再生在青光眼病理过程中丢失的神经细胞，从而为严重青光眼患者争取有效恢复视力和视野的可能和机会。有关青光眼视神经保护治疗的研究任重而道远，相信更多有效且安全的视神经保护药物将逐步应用于临床，为青光眼治疗提供更多、更好的选择。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献：（略）
收稿日期 2024-05-02 本文编辑 黄翊彬
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中华眼科杂志》2024 年10月第60卷第10期）
