中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组
中国医师协会儿科医师分会内分泌遗传代谢学组
中国医师协会青春期健康与医学专业委员会
中华儿科杂志编辑委员会
通信作者：巩纯秀，国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科，北京100045，Email：chunxiugong@sina.com；罗小平，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉430030，Email：xpluo@tjh.tjmu.edu.cn；傅君芬，浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州310052，Email：fjf68@zju.edu.cn
【摘要】糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病常见的急性并发症之一，更常见于儿童1型糖尿病。近年来关于DKA的诊治研究不断涌现，国内儿童相应指南10余年未更新。为进一步规范DKA诊疗管理，经多个学组多学科专家共同讨论，参考国内外最新研究进展，达成了儿童DKA诊疗管理循证指南供临床医师参考。
基金项目：国家重点研发计划（2016YFC1305304）；北京市医院管理局重点医学专业发展计划（ZYLX201821）
糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是儿童糖尿病常见的急性并发症之一，多见于1型糖尿病，以高血糖、高酮血症和代谢性酸中毒为特征，病死率为0.15%~0.30%，是危害儿童健康的危重症［1‑2］。早期识别，正确、及时和恰当的处理，对降低DKA病死率意义重大。由中华医学会儿科学分会和中国医师协会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会的相关专家和中华儿科杂志编辑委员会，结合国内外相关文献进行探讨、撰写儿童糖尿病酮症酸中毒诊疗指南。本指南目标人群为0~18岁诊断DKA患儿，适用于各等级医院从事儿童DKA诊治相关的医、教、研工作人员，旨在规范诊断和临床实践。
一、指南制订过程
1.指南制订方法与注册：采用推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）方法对证据体的证据质量和推荐意见的推荐强度分级并按卫生保健实践指南的报告条目进行报告，本指南也引用了依据专家临床经验、尚无直接证据支持的临床问题形成共识性推荐意见，即良好实践声明（good practice statement，GPS），分级含义见表1。本指南已在国际实践指南注册平台（http：//guidelines‑registry.cn）注册（PREPARE‑2022CN603）。
2.指南工作组：2022年11月成立指南工作组，分为指导委员会、制订工作组、证据合成与评价组、外部评审4个小组。工作组成员由临床专家（包括儿内科、内分泌科及重症医学科）、流行病学、循证医学、卫生统计学及专业期刊编辑等多学科、不同地域的专家组成。
3.临床问题、推荐意见、证据概述和推荐说明：指南制订工作组系统查询已发表DKA相关指南和系统评价，与进行DKA诊疗的临床医师进行深度访谈，先后开展2轮德尔菲调查以及1次面对面会议对临床问题进行遴选并确定本指南所关注的10个临床问题。由临床专家和方法学家共同基于研究对象、干预措施、对照和结果或结局原则构建临床问题。在查询文献、深度访谈、考虑部分患儿监护人意愿和价值观的基础上，经多次讨论确定本指南的结局指标，最终形成诊断和治疗共10个临床问题的推荐意见。
4.证据检索、合成与评价：检索所有符合DKA患儿（0~18岁）的文献，数据来源为PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网、万方及维普数据库，检索时间为建库至2023年6月1日。至少2名证据合成及评价员通过题目、摘要筛选文献，阅读可能纳入分析的文献全文，确定最终是否纳入。至少2名成员根据制订的资料表提取文献数据。对于不同意见进行讨论或咨询第三方协商确定。应用系统评价和荟萃分析方法学评价质量工具2（a measurement tool to assess systematic reviews‑2，AMSTAR‑2）对纳入的系统评价进行方法学质量评价。对于指南制订工作组制订的系统评价，采用Cochrane偏倚风险评估工具评价纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），诊断准确性研究质量评价工具评价纳入诊断试验研究，采用纽卡斯尔‑渥太华量表评价纳入队列研究和病例对照研究，采用澳大利亚循证卫生保健中心病例或病例系列质量评价工具评价纳入的病例或病例系列。评价过程由2名成员独立完成，对于不同意见进行讨论或咨询第三方协商确定。
5.形成推荐意见：基于每个临床问题的系统评价证据、指南制订工作组制订的系统评价证据或指南及共识中的证据，综合考虑临床干预成本后，通过2轮德尔菲问卷以及面对面专家共识会议，最终形成15条推荐意见。
二、相关定义
糖尿病酮症酸中毒诊断参考“2022年国际儿童和青少年糖尿病协会（International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes，ISPAD）制订指南”（3项标准需均符合）：（1）静脉血糖>11mmol/L；（2）静脉血pH<7.3或血HCO3-<18mmol/L；（3）酮尿症或酮血症（酮尿症基于尿酮体定性分析“++”以上，酮血症基于静脉血β羟基丁酸≥3mmol/L）［3］。
三、指南相关临床问题
临床问题1：DKA严重程度如何分度？
推荐意见1：使用静脉血气分析pH或HCO3-评估中重度DKA。pH<7.1或HCO3-<5mmol/L为重度；pH7.1~<7.2或HCO3-5~<10mmol/L为中度（GPS）。静脉血气pH7.2~<7.3或HCO3-10~<18mmol/L时为轻度。静脉HCO3-<18mmol/L较<15mmol/L灵敏度更高，尤其是对于基层医疗机构，推荐以HCO3-<18mmol/L为轻度诊断阈值（1C）。
证据概述：一篇横断面研究（纳入690例DKA患儿）发现血清HCO3-与静脉血气pH呈对数线性关系，分别以血清HCO3-<15mmol/L和<18mmol/L为阈值，诊断DKA的灵敏度分别为84.9%和100%，而特异度为97.0%和89.6%［4］。考虑到资源有限的地区可能无法进行静脉血气检查，为早期识别酮症酸中毒，血清HCO3-是一个简单、可靠且敏感的指标，HCO3-<18mmol/L可以敏感地预测DKA。此外ISPAD指南及2023年加拿大儿科协会（Canadian Paediatric Society，CPS）共识对于轻度DKA时HCO3-的阈值均选择<18mmol/L［3，5］。
推荐说明：DKA严重程度分度是建立在确诊DKA的基础上。既往的共识指南均推荐按照pH或者HCO3-进行分度。尚无依据血气pH和血清HCO3-对DKA进行轻度、中度、重度的分度界值研究。最初分度是为了研究胰岛素依赖型糖尿病的远期并发症而进行的人为划分，后续研究的分度并不一致［6］。2004年欧洲儿科内分泌学会和美国劳森威尔金斯儿科内分泌协会发表的联合共识中重新定义了DKA分度，后续指南或共识基本沿用该定义［7］。轻度DKA的HCO3-诊断阈值上仍有争议，ISPAD指南和CPS共识支持<18mmol/L作为阈值，而其他儿童DKA共识均支持<15mmol/L作为阈值［8‑9］。由于中国医疗水平存在地区和城乡差异，选择灵敏度较高的18mmol/L作为阈值可避免延误病情。
临床问题2：如何选择纠正DKA的补液方式以及判断快速补液时机？
推荐意见2：轻度脱水者可选择口服或者静脉补液（GPS）。中度脱水以上的患儿均需静脉补液（GPS）。存在组织灌注不足而无休克表现的DKA患儿，快速补液阶段推荐生理盐水（0.9%NaCl）10~20ml/kg，30~60min静脉滴注（GPS）。存在组织灌注不足而有休克表现的DKA患儿，快速补液阶段推荐生理盐水10~20ml/kg，10~15min静脉滴注，第1小时总量不超过40ml/kg（GPS）。
证据概述：缺乏与快速补液相关的高质量研究，在快速补液阶段的液体量和输注时间以及第1小时内输注的液体最大量并未达成共识。关于口服补液的指征仅有2009年中国指南和2022年ISPAD指南支持在轻度脱水的DKA患儿中应用，但2023年CPS指南建议无论程度轻重均需静脉补液［2‑3，5］。快速补液阶段的首次液量为10~20ml/kg，输注时间范围在20~60min，外周灌注不足程度越重的患儿，快速补液阶段的液体量应该越多且液体输注速度（后续简称液速）越快，需根据外周循环有无好转，按10ml/kg适量追加。
推荐说明：纠正DKA（简称纠酮）的液体疗法分为两个阶段，第一阶段为快速补液，第二阶段为维持补液。结合临床实践和不同地区医疗条件，轻度DKA患儿可首先考虑口服补液。中度及重度DKA患儿应考虑静脉补液，根据外周循环情况选择液量及液体速度。在快速补液阶段，存在组织灌注不足且有休克表现的DKA患儿，应尽快补液维持外周循环稳定，按生理盐水10~20ml/kg，10~15min静脉滴注，而存在组织灌注不足而无休克表现的DKA患儿可稍缓补液，按照生理盐水10~20ml/kg，30~60min静脉滴注。毛细血管再充盈时间延长、皮肤黏膜干燥、脉搏细弱、眼窝凹陷、无泪、少尿及四肢末梢凉是提示外周循环不良的有效体征，第一次补液完成后可跟据外周循环恢复情况按10ml/（kg·次）追加，第1小时不超过40ml/kg，体重>50kg患儿第1小时液体总量不超过2000ml。
临床问题3：快速补液阶段液体如何选择？
推荐意见3：推荐使用晶体液而不是胶体液（GPS）。首选生理盐水（1B）。
证据概述：一项RCT研究（40例）发现，使用3%NaCl或生理盐水进行快速补液在纠酮时间的差异无统计学意义（18比17.35h），且3%NaCl并没有增加脑水肿的发生风险（两组中各有1例患儿发生脑水肿），但可能会增加高钠血症、高氯血症、高氯型代谢性酸中毒的发生风险［10］。一项RCT研究（77例）发现，生理盐水与乳酸钠林格液相比，血清HCO3-恢复正常的时间（HCO3-≥15mmol/L）［（6.2±4.7）比（8.6±2.3）h，P=0.26］和静脉血pH恢复正常（pH≥7.3）的时间［（7.5±1.8）比（8.5±2.8）h，P=0.54］差异无统计学意义，但重症监护病房的住院时间更短［3.8（15.8，26.4）比17.3（14.0，23.3）h，P=0.026］。进行亚组分析发现重症DKA患儿（pH<7.1）中乳酸钠林格液进行快速补液的患儿HCO3-恢复正常的时间（P=0.002）和pH恢复正常时间（P=0.028）均低于使用生理盐水的患儿［11］。另一项RCT研究（66例）发现，应用生理盐水快速补液在纠酮时间（RR=0.96，95%CI0.86~1.13），PICU住院时长［48（48，60）比47（24，54）h，P=0.276］，病死率（2%比0，P=0.164）的结局指标上与平衡液Plasma‑Lyte（等渗性多电解质平衡溶液）差异无统计学意义，且不会增加急性肾损伤的发生风险（OR=1.22，95%CI0.43~3.43，P=0.70）［12］。
推荐说明：临床中在快速补液阶段广泛应用晶体液，并且国外指南均推荐选择晶体液而不是胶体液。现发表的研究为不同晶体液之间的比较。基于指南制订工作组的定性描述，生理盐水在纠酮时间与乳酸钠林格液和平衡液Plasma‑Lyte相比无明显差异。尽管重症DKA患儿中乳酸林格液在缩短纠酮时长上有一定的优势，但是基于中国国情，考虑临床用药的普及性、可获得性、经济性，仍推荐快速补液时首选生理盐水。
临床问题4：维持补液时液体速度和液体张力如何选择？
推荐意见4：推荐24~48h完成补液（1B）。推荐0.45%~0.9%的NaCl溶液作为维持补液液体（1B）。
证据概述：一项关于DKA补液治疗的Meta分析（AMSTAR‑2=14），纳入2篇RCT研究（1439例），主要结局指标为纠酮时间，36h补液法（先快后慢）相较于48h补液法（匀速）缩短了纠酮时间（均数差=1.42，95%CI0.28~2.56，I2=98%）。但是对于其他结局指标，发生脑水肿（RR=0.50，95%CI0.15~1.68，I2=0）以及格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）连续2次低于14分（RR=0.77，95%CI0.44~1.36，I2=0），36h和48h补液法差异无统计学意义［13］。一项来自美国多中心的RCT研究（714例）显示，与48h补液相比，36h补液在开始纠酮后4h内二氧化碳分压以及阴离子间隙好转更明显，但高血氯性代谢性酸中毒的发生风险更高（46.1%比35.2%）［14］。在关于DKA液体治疗的Meta分析（1255例）中，36h或48h补液法的分组基础上以不同补液张力进行亚组分析，主要结局指标为纠酮时间，0.9%NaCl溶液与0.45%~0.9%NaCl溶液相比，差异无统计学意义，次要结局脑水肿和GCS评分下降程度亦差异无统计学意义（均P>0.05）［13］。
推荐说明：中国儿科临床较广泛应用24h补液法治疗。但尚缺乏相关临床研究，也缺少24h和36h补液法的对比研究。尽管快速补液法在纠酮时间和恢复代谢紊乱方面有一定的优势，但会增加高血氯性代谢性酸中毒的风险，结合ISPAD、CPS及英国儿科内分泌和糖尿病协会等指南或共识，应在24~48h完成补液，维持补液张力推荐0.45%~0.9%的NaCl溶液，0.45%~0.9%NaCl溶液由生理盐水稀释得来，维持补液期间需密切监测血清电解质水平，以免出现高氯性代谢性酸中毒。
临床问题5：胰岛素剂量如何选择？
推荐意见5：起始静脉短效胰岛素推荐剂量为0.05~0.10U/（kg·h）（1B）。
证据概述：指南制订工作组制订的Meta分析包括3项RCT研究（140例），所纳入研究临床异质性较小，纳入人群年龄范围、DKA诊断标准及终点判断标准等一致性相对较强［15‑17］。汇总发现0.05U/（kg·h）与0.10U/（kg·h）组别患儿年龄（均数差=-0.20，95%CI -0.53~0.14，P=0.189，I2=40%），初始pH（均数差=0.31，95%CI -0.03~-0.64，P=0.64，I2=0）差异无统计学意义。主要结局指标血糖降至目标范围（13.9mmol/L）时间（均数差=0.06，95%CI -3.85~3.97，P=0.294，I2=18.3%）以及酮症酸中毒纠正时间（均数差=0.57，95%CI -2.24~3.37，P=0.314，I2=13.6%），两种剂量差异无统计学意义。次要结局指标低钾血症（RR=0.65，95%CI 0.41~1.04，P=0.817，I2=0）以及低血糖发生率（RR=0.55，95%CI 0.27~1.11，P=0.624，I2=0），两种剂量差异无统计学意义。此外，国外指南或共识均一致推荐起始短效胰岛素剂量为0.05~0.10U/（kg·h）［3，7‑9］。
推荐说明：DKA快速补液开始1h后静脉应用短效胰岛素剂量可以选择0.05~0.10U/（kg·h）。一般情况优先选择0.10U/（kg·h），对于小年龄（尤其是<5岁）儿童或初始血糖<13.9mmol/L的患儿可以优先考虑选择0.05U/（kg·h）。在纠酮过程中如果监测血糖下降至14~17mmol/L或者血糖下降速度仍>5mmol/h则需要启动含糖液（外周静脉含糖液浓度≤12.5%，中心静脉含糖液体浓度≤25%）。对于胰岛素较敏感的患儿，如果多次调整含糖液浓度，血糖下降速度仍>5mmol/h，可以考虑降低胰岛素剂量［最低可降至0.03U/（kg·h）］，但要密切评估治疗效果，保证纠酮治疗的有效性［3，18］。
临床问题6：维持补液时补钾指征以及如何选择补钾浓度？
推荐意见6：治疗时若初始血钾≥5.5mmol/L，纠酮过程中暂时给予不含钾液体，每小时监测血钾，血钾降至<5.5mmol/L并有尿时开始静脉补钾；初始血钾正常，推荐静脉补钾浓度为40mmol/L（0.3%）（1B）。初始血钾在2.5~3.5mmol/L，宜在复苏补液时和胰岛素治疗前开始补钾，推荐浓度为40mmol/L；如若复苏补液后才开始补钾，则推荐静脉补钾浓度为60mmol/L（0.45%）（1B）。初始合并严重低钾血症时（<2.5mmol/L），可暂停复苏补液后的胰岛素治疗，积极补钾直到血清钾水平>2.5mmol/L（GPS）。
推荐意见7：纠酮应持续补钾（静脉为主，口服为辅），根据监测的血清钾浓度调整补钾速度（GPS）。静脉补钾的最大速率为0.5mmol/（kg·h），如果补钾速率达到最高时仍有低钾血症，可以降低胰岛素持续输注剂量；纠酮结束后仍有低钾血症时可继续口服补钾（GPS）。
推荐意见8：合并肾功能衰竭无尿或少尿患儿，慎重补钾（GPS）。
证据概述：单中心回顾性病例系列研究（92例）中13例（15%）患儿存在高钾血症（>5.5mmol/L），最高值为7.1mmol/L，8例（9%）患儿存在低钾血症（<3.5mmol/L），最低值为2.5mmol/L。对于高钾血症患儿仅在血钾低于5mmol/L后才开始补钾。若患儿初始血清钾≥4mmol/L，补钾浓度为40mmol/L；血清钾<4mmol/L，补钾浓度为60mmol/L。治疗后有31例患儿出现低钾血症，接受60mmol/L补钾浓度的患儿低钾发生率明显低于接受40mmol/L补钾浓度的患儿，治疗结束时仍有23例患儿有低钾血症。DKA患儿治疗后普遍存在钾缺乏，补钾浓度至少为40mmol/L才有可能维持正常的血清钾水平［19］。此外，仅ISPAD共识提及低钾血症时可在快速补液及胰岛素治疗前补充含钾液［3］。
推荐说明：DKA患儿体内钾缺乏为3~6mmol/kg，主要来自细胞内［20‑21］。细胞内钾的消耗是由于高渗及酸中毒状态，以及胰岛素缺乏引起的糖原分解和蛋白水解引起的跨细胞转移。钾也可以通过呕吐和渗透性利尿从体内流失［22］。此外，脱水会导致继发性醛固酮增多症，从而促进尿钾排泄。尽管患儿存在脱水、钾缺乏，但起病时血清钾水平异质性大，正常、升高或降低均有可能。DKA引起的肾功能障碍会加重高血糖并减少尿钾排泄，从而导致血清钾水平升高。使用胰岛素和纠正酸中毒可使钾进入细胞内，且由于胰岛素还具有类醛固酮作用，增加尿钾排泄［23］，因此DKA治疗期间血钾水平降低［24‑25］。治疗中需要持续补钾并间断监测电解质水平并调整补钾速度。基于患儿初始血钾水平可选择不同时机及不同浓度含钾液进行补钾，临床应用的含钾注射液如葡萄糖氯化钠钾注射液（100ml含2mmol钾）、门冬氨酸钾镁注射液（1ml含0.26mmol钾）、15%的氯化钾（1ml含2mmol钾）、10%的氯化钾注射液（1ml含1.3mmol钾），需要自行配比为含40mmol/L（0.3%）或60mmol/L（0.45%）的含钾液。纠酮结束后，仍可能表现为低钾血症，可继续口服补钾，一般单次口服补钾剂量为1.0~1.5mmol/kg，根据检测血钾水平酌情增加口服次数。静脉补钾的最大速率为0.5mmol/（kg·h），如果补钾速率达到最高时仍有低钾血症，可以降低胰岛素输注速度。
临床问题7：什么情况下使用碳酸氢钠？
推荐意见9：不建议常规使用碳酸氢钠（2C）。严重酸中毒（pH<6.9）或者危及生命的高钾血症可考虑使用（GPS）。
证据概述：指南制订工作组制订系统评价包括4个研究（575例），DKA治疗过程中碳酸氢钠治疗与非碳酸氢钠治疗者相比，发生脑水肿的风险增加0.13倍（OR=0.13，95%CI0.06~0.21，P<0.001）［26‑29］。国外指南和共识均强调碳酸氢钠治疗临床弊端高于益处，不建议常规应用，重度DKA或危及生命的高钾血症时可酌情应用［3，5，7‑9］。
推荐说明：指南工作组制订的系统评价提示使用碳酸氢钠会使脑水肿风险增加。儿童缺乏碳酸氢钠应用指征的高质量研究，也缺乏临床获益数据，证据尚不支持在DKA的常规治疗中使用碳酸氢钠，尤其是儿童。仅在严重的酸中毒（pH<6.9）且心脏收缩力下降才可考虑应用碳酸氢钠，可按5%NaHCO31~2ml/kg稀释后缓慢静脉滴注1h以上。
临床问题8：发生脑水肿的危险因素是什么？
推荐意见10：重视严重酸中毒，静脉pH值越低，HCO3-水平越低或二氧化碳分压越低，脑水肿风险越高（1D）。重视初始严重高血糖（2D）、新诊断糖尿病（2D）以及尿素/肌酐水平升高的患儿（2D）。
推荐意见11：关注反复DKA（GPS）、小年龄（尤其是<5岁）、难以纠正的低钠血症以及开始治疗的第1小时内即开始应用胰岛素的患儿（GPS）。
证据概述：指南制订工作组制订的系统评价包括14项回顾性病例对照研究，1项回顾性联合前瞻性巢式病例对照研究，1项前瞻性巢式病例对照研究（11206例）显示了4类危险因素［1，26‑40］。（1）病史（15个研究，11062例）：新发糖尿病患儿出现DKA合并脑水肿是非新发糖尿病患儿的1.38倍（OR=1.38，95%CI 1.10~1.74，P=0.005）。（2）起病年龄（8个研究，5903例）：发生脑水肿事件的DKA患儿相较于无脑水肿的DKA患儿，起病年龄更小（均数差=-1.98，95%CI-2.08~-1.88，P<0.001）。（3）血气分析：静脉血pH（9个研究，2294例）越低（均数差=-0.14，95%CI -0.18~-0.10，P<0.001），HCO3-水平（9个研究，2325例）越低（均数差=-3.01，95%CI -3.76~-2.25，P<0.001）以及二氧化碳分压（8个研究，2124例）越低（均数差=-4.37，95%CI -7.19~-1.55，P=0.002）的DKA患儿发生脑水肿的可能性更高。（4）生化指标：静脉血糖（9个研究，2294例）越高（均数差=102.68，95%CI 46.52~158.84，P<0.001），渗透压（5个研究，500例）越高（均数差=10.70，95%CI 2.45~18.95，P=0.01），尿素氮（7个研究，2065例）（均数差=9.41，95%CI 7.21~11.60，P<0.001）以及肌酐（3个研究，1594例）水平越高（均数差=0.43，95%CI0.28~0.59，P<0.001）的DKA患儿发生脑水肿的可能性更高；校正钠水平（5个研究，1184例）（均数差=2.22，95%CI-0.29~4.74，P=0.08）不是DKA患儿发生脑水肿的危险因素。
推荐说明：严重酸中毒作为所有指南公认的危险因素值得关注，本指南通过定性研究也发现严重酸中毒（静脉血pH值越低，HCO3-水平越低以及二氧化碳分压越低）是脑水肿的重要危险因素。当前研究提示需重视的其他因素还包括新发糖尿病、静脉血糖高、渗透压升高、尿素氮/肌酐水平升高、血钠不升、有效渗透压降低及补液量过大在其他指南或共识中亦有提及，但并未达成一致认可。起病年龄小虽然在指南工作组制订的系统评价中作为有意义的危险因素，但是尚缺乏关于年龄段分层的证据，仅在CPS诊疗指南中明确提出5岁以下是脑水肿的危险因素。基于共识建议、指南制订组的定性研究以及本指南制订工作组专家讨论结果，建议关注反复DKA及年龄小（尤其是<5岁）的患儿，亦需关注液体疗法过程中出现难以矫正的低钠血症以及开始治疗第1小时内即开始应用胰岛素的患儿。虽然校正钠水平高低在系统评价中差异无统计学意义，但是该指标能间接反映渗透压高低，一旦诊断DKA后需要密切监测生命体征、出入量及电解质水平，避免延误脑水肿诊疗时机。
临床问题9：如何诊断与识别脑水肿？
推荐意见12：脑水肿的临床诊断参考Muir等制订的标准（表2），即满足1个诊断标准或者2项主要标准或者1项主要标准加2项次要标准（1C）。
推荐意见13：如果临床怀疑脑水肿，即刻开始治疗，不应等头颅影像学检查结果而延误治疗时机（1C）。
证据概述：一项关于儿童DKA的横断面研究（脑水肿病例组26例，年龄、渗透压和静脉二氧化碳分压匹配的无脑水肿对照组58例）中将颅内压升高的特异性症状为诊断标准，脑水肿患儿中频繁出现但对照组中很少出现的症状为主要标准，两组均有的症状但脑水肿组发生频率更高的症状为次要标准。绘制诊断ROC曲线后发现以1个诊断标准（7例）或2个主要标准（11例）或1个主要加2个次要标准（6例），诊断脑水肿的灵敏度为92%，特异度为96%，可应用于临床评估并早期诊断脑水肿［41］。一项纳入23例接受头颅CT平扫及高渗盐水治疗的DKA患儿的回顾性病例对照研究中，11例患儿头颅CT平扫在高渗盐水治疗前，正常4例，异常7例；余12例头颅CT平扫在高渗盐水治疗后，正常8例，异常4例。按头颅CT平扫结果异常才进行高渗盐水治疗的患儿，CT平扫与治疗间隔时间中位数为70min，提示依赖头颅CT可能导致脑水肿治疗的显著延迟［42］。另一项纳入12例DKA合并脑水肿患儿的回顾性病例对照研究中8例接受CT平扫，结果为阴性，其中有4例直接进行了高渗盐水治疗，与CT平扫间隔时间为65~120min；余4例怀疑脑水肿但未接受CT平扫的患儿中，有3例接受了脑水肿治疗，接受治疗者精神状态均有好转，提示影像检查可能延误脑水肿治疗时机［43］。ISPAD共识一直沿用Muir团队制订的脑水肿诊断标准，并建议在依据临床症状和体征怀疑脑水肿时即应开始治疗，不需要等待头颅CT检查［3］。
推荐说明：有临床意义的脑水肿发生率为1%，脑水肿患儿的病死率约25%，因此早期识别和及时治疗至关重要。脑水肿通常在治疗后12h内发生，也可在治疗前或后24~48h发生，基于Muir团队制订的临床诊断标准能有效床旁识别脑水肿，患儿满足诊断标准时应尽快对症治疗，而不是依据头颅CT平扫结果，因为快速CT平扫诊断脑水肿的阳性率低于40%，且等待期间脑水肿可能进展而延误治疗。对症治疗有效且生命体征平稳时可考虑进行快速头颅CT平扫辅助诊断。视神经鞘超声评估有可能作为快速床旁诊断的工具，但灵敏度和特异度有待临床研究证实，尚未进行临床推广［44］。
临床问题10：脑水肿如何治疗？
推荐意见14：对于临床高度怀疑合并脑水肿的患儿，在除外禁忌证后考虑甘露醇静脉滴注，推荐0.5~1.0g/kg，30min内静脉滴注，临床表现无明显好转者，可以2h后重复1次，应用过程中监测出入量和电解质，保证循环血容量稳定（1C）。
推荐意见15：反复甘露醇治疗无好转，或者治疗中血钠进行性降低的患儿可考虑静脉滴注3%NaCl溶液，密切监测电解质和渗透压（2D）。
证据概述：一项来自1999至2009年的回顾性队列研究（43107例），主要研究对象为合并脑水肿的DKA（1632例），治疗方式包括单用甘露醇（1202例）、单用3%NaCl（299例）、甘露醇联合3%NaCl（131例），结果表明甘露醇联合3%NaCl治疗组病死率（9.2%）显著高于单用甘露醇或3%NaCl组的病死率（分别为2.6%和3.7%，P<0.001），多因素分析发现单用3%NaCl与单用甘露醇组相比病死率更高（调整后OR=2.7195%CI1.01~7.26），因此3%NaCl无论是联合甘露醇还是作为单一治疗方式均可导致合并脑水肿的DKA患儿病死率增加，应慎重应用［45］。一项纳入11例DKA合并脑损伤患儿的回顾性研究中，患儿在治疗过程中均出现了脑水肿预警症状，有1例17岁的高加索女性患儿死亡，该患儿以伴持续性腹痛就诊，抗菌药物治疗无效，急诊评估后诊断重度DKA，纠酮过程中精神状态持续恶化，7h后呼吸心脏骤停，高级生命支持23h后死亡，未及时应用甘露醇。有5例患儿接受1次甘露醇静脉滴注，4例患儿接受2次甘露醇输注，1例患儿因为甘露醇的快速利尿作用导致血容量降低，继发肾前性少尿，血钠进行性降低，神经系统症状进一步恶化，限制液体量后静脉滴注12.5g人血白蛋白提升胶体渗透压，间断输注了4次甘露醇并联合高级生命支持后精神状态好转。该研究中甘露醇应用剂量为0.25~1.00g/kg，且根据症状是否改善在30~60min后重复使用［46］。一项纳入4例有GCS评分降低或脑水肿预警症状患儿的回顾性病例系列发现，发现静脉滴注10ml/kg的3%NaCl（时长>30min）能改善GCS评分及神经系统症状，其中2例患儿由于神经性症状好转不明显，首次输注3%NaCl后间隔2h再次输注10ml/kg的3%NaCl。这些患儿在治疗中血钠水平始终低于150mmol/L，且未出现并发症［47］。对1例有7年1型糖尿病病史的13岁女童的病例报道显示该患儿血糖控制不佳，以反复呕吐和意识水平进行性下降为主要表现，起初GCS评分为9分，头颅CT提示弥漫性脑水肿和小脑幕脑疝，在30min内静脉滴注约0.7g/kg的甘露醇，但意识水平和血钠水平进行性下降（GCS评分降至7分），按5ml/kg快速静脉滴注3%NaCl，5min后意识逐渐恢复（GCS评分升至15分），随后又按2ml/kg快速输注3%NaCl，治疗8h后，血钠恢复正常，复查脑CT提示脑水肿减轻，出院后无永久性神经功能损伤［48］。甘露醇与3%NaCl的剂量及静脉滴注时长并未达成一致共识，前者剂量范围为0.25~1.00g/kg，后者剂量范围为2.5~10ml/kg，输注时长及输注间隔部分共识未说明，仅有CPS共识说明甘露醇最大总量为100g。其他治疗措施在2009年中国儿童DKA指南中包括抬高床头、降低1/3液速，而CPS共识中更为具体，包括镇静、抬高床头30°，保持头部中线位等。
推荐说明：尚无针对DKA脑水肿治疗的随机对照或病例对照研究，有限的病例系列报道提示在出现脑水肿预警症状后及时治疗的必要性。因此一旦临床怀疑脑水肿，应及时静脉滴注甘露醇，推荐剂量为0.5~1.0g/kg，30min内输入，注意其快速利尿作用可能导致的有效血容量降低，在保证入量和电解质稳定的同时，可间隔2h重复使用（最大总量100g），小年龄患儿可酌情予最低剂量的半量（0.25g/kg）。3%NaCl能改善神经元细胞的水肿，因此对于甘露醇治疗后神经系统体征无好转，或者血钠进行性降低的患儿，应考虑静脉滴注3%NaCl，推荐剂量2.5~5.0ml/kg，10~15min输入（最大总量250ml），必要时可重复，如果精神状态无显著好转及时停用，需要警惕脑疝可能。此外脑水肿时，如果患儿的外周循环稳定和出入量较平衡，可以减少1/3液速，如果出量大于入量或者外周循环不稳定时，则不建议降低液速。
（曹冰燕 巩纯秀 陆国平 吴薇 吴蔚 执笔）
专家组成员（按单位和姓氏拼音排序）
指导委员会成员：北京医院（郭立新）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（罗小平）；首都医科大学附属北京儿童医院（彭晓霞、钱素云）；中国医学科学院北京协和医院（肖新华）
制订工作组成员：成都市妇女儿童中心医院（程昕然）；重庆医科大学附属儿童医院（朱岷）；大连市妇女儿童医疗中心（常波）；复旦大学附属儿科医院（陆国平、罗飞宏）；福建医科大学附属福州儿童医院（陈瑞敏）；广西医科大学第二附属医院（范歆）；广州医科大学附属妇女儿童医疗中心（李秀珍）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（梁雁、吴薇）；吉林大学第一医院（杜红伟）；江西省儿童医院（杨玉）；南京医科大学附属儿童医院（顾威）；山东省立医院（孙妍）；山西省儿童医院（冯梅）；首都儿科研究所附属儿童医院（曹冰燕、陈晓波）；首都医科大学附属北京儿童医院（巩纯秀、刘珺、刘雅莉）；上海交通大学附属儿童医院（李嫔）；上海交通大学附属上海儿童医学中心（王秀敏）；深圳市儿童医院（苏喆）；苏州大学附属儿童医院（陈临琪）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；武汉儿童医院（姚辉）；西安市儿童医院（汪治华）；新疆维吾尔自治区儿童医院（郭红）；浙江大学医学院附属第一医院（王春林）；浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、吴蔚）；中国医科大学附属盛京医院（辛颖）；中山大学附属第一医院（李燕虹）
证据合成与评价组成员：首都医科大学儿科学系（李沛衡、李亚铮、舒伟祁、解凯铭）；首都医科大学附属北京儿童医院（程明、窦梓钰、何子君、靳景璐、刘美娟、孟曦、任潇亚、宋艳宁、闫牧乔、袁峥）
外审专家：河北医科大学第二医院（张会丰）；山西省儿童医院（宋文惠）；深圳市儿童医院（刘霞）；天津医科大学总医院（刘戈力）
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献：（略）
收稿日期 2024-05-28 本文编辑 苗时雨
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中华儿科杂志 》2024 年12月第62卷第12期）
