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妊娠合并灾难性抗磷脂综合征

浏览:9 作者: 来源: 时间:2025-01-17 分类:医学

刘亚敏,周玮

作者单位:重庆医科大学附属妇女儿童医院/重庆市妇幼保健院妇产科,重庆401147通

信作者:周玮,电子信箱:dr.zhouwei@163.com

基金项目:国家重点研发计划(2022YFC2704700);重庆市科技局技术创新与应用发展专项重点项目(CSTB2022TIADKPX0166)

摘要:灾难性抗磷脂综合征罕见,多数病例在1周内可发生全身广泛性血栓形成,导致严重的多器官功能障碍,死亡率极高。妊娠是灾难性抗磷脂综合征的高危因素,伴随着妊娠、分娩相关手术、感染、凝血功能和免疫功能改变更是增加了妊娠女性发生灾难性抗磷脂综合征的风险。早期识别疑似患者,予以血浆置换等积极治疗手段,是改善预后的重要举措。

关键词:灾难性抗磷脂综合征;抗磷脂抗体;血栓性微血管疾病

 

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies,aPL)持续阳性所致的自身免疫性疾病,复发性流产或早产、血栓形成、血小板减少等为其主要临床表现[1]。目前APS的病因未明,病理特征为非炎性、节段性、阻塞性血管病变,好发于中青年女性,分为原发性APS及继发于自身免疫性疾病的继发性APS。

APS临床表现多样,故也被称为“变色龙综合征”,其临床表现和发病机制具有异质性,包括血栓性APS(t-APS),主要临床特征为血栓形成;“单纯”产科APS(o-APS),主要临床表现为复发性流产、早产、死胎、胎盘功能障碍、胎盘早剥、子痫前期伴有严重表现和HELLP综合征、围产儿死亡等。o-APS的血栓形成表现不典型,但可同时发生t-APS,且两者都可能在特定情况下快速进展成急性严重型APS,即灾难性抗磷脂综合征(catastrophic APS,CAPS),又名Asherson综合征,在1992年首次报道[2]。CAPS和APS的区别在于血栓形成的范围和强度,理论上任何血管均可能有血栓形成(主要是小血管和微血管血栓形成及多器官功能衰竭)。虽然不到1%的APS病例会进展为CAPS,但恶化之后的病死率可高达30%~70%[3],其常见死因为脑病、出血、感染、卒中等。感染、创伤、停用抗凝药、妊娠和分娩、口服避孕药、辅助生殖技术等可能作为“二次打击”的发病诱因[4]。APS孕妇如果自身合并有遗传性血栓形成(遗传性易栓症),也是进展为CAPS的重要危险因素,尤其是在妊娠晚期和产后[5]。CAPS起病隐匿,进展迅速,死亡率极高,早期控制疾病,对于改善CAPS患者的预后意义重大。因此,及时识别诊断和早期治疗对患者至关重要。

从妊娠到分娩,孕产妇本身就经历着感染、手术、高雌激素、自身免疫疾病的波动,这些几乎囊括了除恶性肿瘤外所有的CAPS风险因素。以子痫前期为代表的妊娠特有疾病和以血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)为代表的血栓性微血管疾病(thrombotic microangiopathy,TMA)都与CAPS有类似的表现。因此,孕产期妇女是CAPS的高风险人群,而早期诊断难度很大,近年来CAPS导致的孕产妇死亡也时有发生,值得重视。

1  CAPS的临床表现

2000—2014年欧洲抗磷脂抗体论坛的国际队列研究纳入了500例CAPS患者,69%为女性患者,平均年龄38岁,其中40%有自身免疫性疾病,65%存在发病诱因,60%为原发性APS,30%继发于系统性红斑狼疮(SLE),4%继发于狼疮样疾病[6]。

CAPS发病时全身大多数器官均可受累,其血栓形成范围、受累组织过度释放炎症因子、全身炎性反应综合征的程度等因素,决定了不同患者的临床表现各异。最常受损的器官是肾脏,可导致不同程度的肾衰竭;其次为肺损伤,表现为肺栓塞及急性呼吸窘迫综合征的症状;中枢神经系统损害主要表现为癫痫等症状;皮肤受累主要表现为皮肤网状青斑,常提示预后较差。其他损伤有肝功能衰竭、黄疸、周围动静脉血栓、胃肠道出血,而生殖系统、骨髓、肾上腺、视网膜、甲状腺等器官的受累情况比较罕见[7]。

CAPS早期不易识别,病情进展快速,部分病例因症状不典型可能被漏诊,特别是孕产妇的CAPS症状可以与其他很多妊娠期相关并发症临床表现部分重合,如HELLP综合征、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)等[8]。APS孕妇的遗传性血栓形成倾向也是CAPS发展的重要危险因素,要特别关注妊娠晚期和产后[9],妇产科医生需要保持高度警惕,提高对疾病的识别能力[10-11]。

2  CAPS的诊断

2002年国际抗磷脂抗体会议制定了CAPS初步分类标准,诊断CAPS需要同时满足以下4个条件:(1)≥3个器官受累(妊娠期受累器官包括胎盘)。(2)1周内临床症状同时或相继出现。(3)病理检查证实≥1个器官或组织有血栓形成。(4)既往有APS病史或抗磷脂抗体持续阳性≥12周。满足以下条件可诊断为疑似CAPS:符合上述(2)~(4)条件,仅2个器官或组织受累;符合(1)~(3)条件,但不满足“间隔>6周检测2次aPL阳性”的证据;符合(1)、(2)、(4)条件,但无小血管血栓形成的病理学证据;符合(1)、(3)、(4)条件,在抗凝治疗后7~30d内有第3个器官受累[12]。上述诊断标准其后历经多次修订,当前诊断的要点为:既往有APS病史或抗磷脂抗体持续阳性,如狼疮抗凝物(LA)、抗β2糖蛋白1抗体(anti-β2GP1Ab)、抗心磷脂抗体(ACA);各器官相继受损在1周的病程内发生;病理检查证实有小血栓形成;≥3个器官(妊娠期受累器官包括胎盘)有血栓和(或)微血栓形成的症状[13]。虽然CAPS的诊断标准和危险因素纳入了aPL阳性或者抗体滴度高[14],但产科患者多数是围术(分娩)期、感染时伴有多发性血栓形成,而部分患者血栓形成并非aPL所致。既往病史不清者,在发生血栓时首次检查发现aPL阳性,但患者症状不能完全由CAPS来解释,此时对于诊断CAPS将尤为困难。因此,多发性血栓形成的患者诊断CAPS时,需要进行系统性连续监测评估[15]。

但是,CAPS患者的病情进展速度,并不允许医生有太长的动态观察和评估时间,故临床上需要一种时间更充裕但敏感度更高的诊断标准,以支持医生尽早启动治疗。而且其他类似疾病即便被错误地诊断为CAPS,其基础治疗原则也并不相悖,满足以下2条即可拟诊CAPS:(1)仅2个器官和(或)组织部位受累。(2)即使已抗凝,就诊后1周至1个月内仍出现上述第(3)事件。不需要组织学检查确诊以及aPL实验室检查确诊,经病例研究验证,可应用该拟诊标准,诊断敏感度可达91%[16]。

妊娠期CAPS需要同其他血栓性综合征相鉴别,但是需要注意的是,CAPS与这些疾病并不存在排他性,不是非彼即此,而是可以互相覆盖共存,并使CAPS的预后更差。该类血栓性疾病主要是指可以同时或序贯导致多个器官微小血管血栓形成的疾病,包括:TTP、典型和非典型溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、HELLP综合征、感染、恶性肿瘤、恶性高血压、肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)等。

掌握其特征性改变有助于鉴别诊断,例如,TMA类疾病也存在血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)、器官功能损害,但很少有大血管受累,一般无需抗凝;血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性缺乏提示TTP;HIT患者自身抗体针对的是血小板因子4(PF4)或PF4/肝素复合物而非血小板磷脂;产科DIC患者多数为继发于出血性疾病和脓毒症。

3  CAPS的治疗

CAPS是高致死率的罕见危急重症,需要多学科共同参与治疗。如果疑似CAPS,应尽快积极治疗,以免延误治疗时机。主要目标应该是通过减少补体激活、细胞因子水平、中性粒细胞陷凹(NET)形成和过多的凝血酶产生来抗凝血,抑制血栓炎症和调节免疫。治疗主要包含抗凝治疗与免疫治疗(抑制炎症因子级联瀑布效应),其中,抗凝治疗对于血栓形成及后续治疗至关重要。现广为接受的方案为抗凝、激素治疗、血浆置换和(或)静脉应用丙种球蛋白联合治疗[16],同时积极寻找并控制触发CAPS的诱因,明确有无感染源、筛查恶性肿瘤、终止妊娠等[17]。

目前,肝素被认为是CAPS抗凝的一线用药,是CAPS的治疗基础。普通肝素与低分子肝素疗效差异尚不明确,大部分患者首选普通肝素进行抗凝是鉴于普通肝素作用的可逆性[18]。当患者生命体征及病情平稳后可改用口服华法林抗凝,但肝素和华法林需要同时使用,停用肝素的时机应在国际标准化比值(INR)达到2.5~3后;糖皮质激素用于阻抑炎症因子级联瀑布效应,可通过控制核因子(NF)-κB,降低全身炎症反应综合征(SIRS)严重程度,拮抗aPL介导的血栓形成。根据CAPS国际登记系统的数据分析,绝大多数患者使用了糖皮质激素、抗凝两联疗法[19],可显著改善生存率。当前认可的糖皮质激素冲击治疗方案为甲基泼尼松龙1000mg/d,疗程3~5d。

血浆置换是CAPS和一系列相关鉴别性疾病治疗中相当重要的环节,但在基层医院难以实施,应当及时转诊到有条件的医疗机构,在实施血浆置换的同时进行病因查找和鉴别诊断。血浆置换的目标在于清除游离抗体、细胞因子、免疫复合物、肿瘤坏死因子(TNF)-α及补体产物,尤其部分患者不耐受静脉注射丙种球蛋白,此时血浆置换治疗可获益[20],具体使用疗程时长目前暂无定论,推荐疗程3~5d;丙种球蛋白可快速有效地降低抗体滴度、抑制炎症因子,以控制血栓形成风险。丙种球蛋白静脉给药剂量为0.4g/(kg·d),疗程5d。要注意快速大剂量静脉给药可能诱发血栓形成,特别是在合并糖尿病、高血压或高胆固醇血症时,需酌情调整用药剂量。如有急性肾功能衰竭和肾脏血栓栓塞,尤其因出血停止抗凝治疗时,丙种球蛋白应谨慎使用[21]。

针对难治性CAPS,为了清除B细胞,减少炎症因子,可考虑应用利妥昔单抗。如果出现溶血性贫血和抗凝禁忌,利妥昔单抗可作为初始辅助治疗和替代辅助治疗,或难治性病例的二线治疗。在难治性CAPS的个案报道中,利妥昔单抗治疗后复发性皮肤损害可完全缓解[22];对于常规治疗难以控制的CAPS,可以试用依库珠单抗阻断补体活化通路。目前已有报道显示,妊娠合并CAPS以及难治性CAPS病例应用依库珠单抗可获得较好结局[23]。因目前缺乏大型随机对照研究,仍需更多的临床证据支持。

4  结语

尽管CAPS的发病率极低,但妊娠合并CAPS多发生于妊娠晚期和产褥期,此期间相关并发症和临床表现与CAPS多有类似和重合,故更容易被误诊和漏诊[24-25]。早期诊断和及时疗对于致死率极高的CAPS患者的远期预后具有重要意义。当高度疑似CAPS、诊断困难时,因该病病情进展迅速,为避免贻误治疗时机,可适当放宽诊断标准,尽早治疗。

参考文献:(略)

2024-10-22收稿)

 

免责声明:此文是我的读书记录,内容只是参考。

(文章来源:《中国实用妇科与产科杂志202412月第40卷第12期)