徐怡，文燕青，漆洪波
作者单位：重庆医科大学附属妇女儿童医院（重庆市妇幼保健院），重庆400013
通信作者：漆洪波，电子信箱：qihongbo@cqmu.edu.cn
基金项目：四川省科技计划项目2023YFQ005）
关键词：妊娠期恶心呕吐；妊娠剧吐；指南解读；治疗
妊娠期恶心呕吐（nausea and vomiting of pregnancy，NVP）是指妊娠16周之前发生的、不能用其他原因解释的恶心呕吐。妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum，HG）是NVP的严重形式，发病率约为0.3%~3.6%［1］。近年来相关指南对HG的诊断标准进行了更新：英国皇家妇产科医师学会（RCOG，2016）将合并体重下降超过5%、脱水和电解质紊乱的NVP定义为HG［2］；RCOG（2024）将不能正常饮食、日常活动严重受限的恶心和（或）呕吐定义为HG［3］。诊断标准将以往的客观指标转向以患者为中心的主观标准，目的是提高对HG的认识和重视［4］。为更客观地评价NVP的严重程度，各指南均推荐使用妊娠期恶心呕吐专用量表（the pregnancy-unique quantification of emesis and nausea，PUQE），该量表将NVP分为轻度（≤6分）、中度（7~12分）、重度（13~15分），并用于评估轻中度NVP对治疗的反应。RCOG（2024）还提供了妊娠剧吐预测评分量表（hyperemesis level prediction，HELP），用于评估重度NVP和HG严重程度，跟踪其治疗反应，评分系统计算器和应用程序的链接如下：https：//www.hyperemesis.org/tools/help-score/。
NVP/HG会降低孕妇孕期生活质量，损害其日常生活能力，严重时可导致韦尼克脑病、食管破裂等严重并发症［5］，导致低体重儿、小于孕龄儿和早产等不良围产结局［6］，增加孕妇产后抑郁、焦虑和创伤后应激障碍的风险［7-8］。然而，由于缺乏对药物种类及其疗效的全面认识以及对药物安全性和胚胎潜在危害的担忧，孕妇及时就诊率较低，医师用药滞后且保守，进而导致母胎不良结局的发生。因此，本文整理了目前全球NVP和HG指南中的处理推荐，包括RCOG（2016，2024）、美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）（2018）［9］、加拿大妇产科医师学会（Society of Obstetriciansand Gynecologists of Canada，SOGC）（2016）［10］，旨在规范和指导妇产科医师对NVP和HG的治疗，降低不良妊娠结局风险。
1 预防策略
NVP和HG的治疗始于预防，包括围孕期补充复合维生素、停用铁剂以及改变生活方式。有随机对照试验证实，孕前和早孕期服用复合维生素可以降低妊娠期眩晕、恶心和呕吐的发生率［11］，ACOG建议在孕前1个月服用维生素。一项前瞻性队列研究发现，早孕期避免服用含铁维生素有助于缓解NVP症状［12］，考虑早孕期孕妇铁的需求并不会增加，各指南均建议：有NVP史或正在经历NVP的孕妇如果没有铁缺乏，早孕期可只使用叶酸或铁含量较低的维生素。
各指南均推荐NVP孕妇改变生活方式，尽管其对预防或治疗NVP的作用证据有限。建议孕妇每1~2h进餐1次，少食多餐，避免辛辣、高脂饮食，避免感官刺激如强烈的气味、噪音、闪烁的灯光等。此外，早孕期睡眠需求增加［13］，因疲劳会加剧NVP，故足够的睡眠休息很重要。
2 治疗场所的选择
指南建议根据病情程度选择治疗场所，大多数NVP孕妇只需要口服或肌内注射止吐药，可在社区/初级保健机构进行管理，避免不必要的住院治疗和对生活的干扰［14］。ACOG建议，当孕妇无法忍受口服止吐药且门诊治疗无效时，应住院评估，纠正脱水和电解质失衡。RCOG则对NVP/HG治疗场所的选择提出了更详细的建议：对于PUQE评分3~12分且没有并发症的孕妇，进行社区管理，24~72h重新评估病情以指导下一步治疗方案；对于PUQE评分≥13分且没有出现并发症、无法耐受口服药、社区治疗失败的孕妇，进行门诊日间管理。有以下情况之一则需要住院治疗：出现并发症（不论PUQE评分如何），无法经口摄入，门诊日间管理失败，体重降低＞5%，脱水，因合并症无法口服用药。
3 非药物治疗
3.1 生姜 生姜在各大指南中均被提及，但其疗效存在争议。有证据表明，生姜具有多巴胺和血清素拮抗剂活性作用［10］，可能在治疗NVP方面有效［15］，其效果与维生素B6和茶苯海明相当［16］，但不如甲氧氯普胺［17］。ACOG及SOGC建议生姜可以作为NVP的非药物治疗选择，推荐用法为生姜胶囊250mg，每天4次口服。RCOG（2016）建议轻中度NVP的孕妇可使用生姜，并指出其不增加胎儿重大畸形的风险［18-19］，但可能存在出血、胃部不适、低血压、心律失常等母体不良反应［20］。2024年RCOG对指南进行了更新，指出目前没有使用生姜治疗重度NVP和HG有效的数据支持，且孕妇可能出现不良反应和症状恶化。因此，应根据孕妇情况及对生姜制剂的反应决定是否选择其作为NVP的治疗方案。
3.2 针灸、指压和神经电刺激 ACOG、SOGC及RCOG（2016）指南均提到孕期内关穴刺激（针灸、指压以及神经电刺激）是安全的。有系统综述表明，指压法和电刺激均可减轻NVP，但针灸疗效不佳［21］。一项纳入了6项随机对照试验（2项研究对象为HG孕妇）的系统综述分析了指压法的效果，其中5项研究发现恶心呕吐症状明显改善［22］。总体而言，指压法的效果更为明确，并且该方法孕妇可承受，易于自我管理，安全性高。
3.3 心理疗法 心理疗法可作为药物辅助治疗手段，缓解NVP症状。一项随机对照试验结果显示，与单用维生素B6相比，维生素B6联合3周正念认知疗法对NVP的症状改善更为明显，焦虑和抑郁评分显著降低，并且在治疗结束后7周症状仍明显轻于单用药物治疗组［23］。RCOG（2024）亦强调抑郁症状及不良心理健康状态与NVP的严重程度有关，HG孕妇产后抑郁、焦虑和创伤后应激障碍风险增加。因此，要求医师全面评估孕妇心理健康状况，必要时提供心理支持。
4 药物治疗
药物是NVP/HG治疗的重要部分，主要包括止吐治疗，纠正脱水及电解质紊乱，以及防治其严重并发症。由于涉及药物种类较多，且NVP/HG发生在胎儿致畸的敏感期，其药物安全性问题导致了不敢用药情况普遍存在。表1和表2对目前指南所推荐的止吐药物的种类及用法进行了总结。
4.1 止吐药
4.1.1 吡哆醇（维生素B6） ACOG及SOGC认为，吡哆醇（维生素B6）疗效和安全性较好，推荐作为一线用药。维生素B6是一种水溶性维生素，它在减轻NVP症状中的作用已被证实［24］，并且研究显示其致畸剂量高达200mg/d［25］。然而RCOG并不建议单独使用维生素B6治疗NVP和HG，因为一项Cochrane系统综述发现：维生素B6治疗NVP的疗效缺乏一致的证据［26］，并且有配对非随机试验研究结果显示多西拉敏联合维生素B6明显比单独使用维生素B6更有效［27］。因此，当单用维生素B6效果欠佳时，应及时联用其他止吐药物。
4.1.2 组胺H1受体拮抗剂 多西拉敏是组胺H1受体拮抗剂，已被证明在治疗NVP方面安全有效［28］。多西拉敏联合维生素B6是ACOG、SOGC以及RCOG（2024）共同推荐的NVP一线止吐药。一项多中心随机对照试验发现，与安慰剂相比，多西拉敏联合维生素B6改善NVP效果明显［29］，耐受性良好，且不增加孕期不良事件的发生率［30］，仅有28%的孕妇出现嗜睡、乏力等神经系统不良反应。流行病学研究已证明多西拉敏联合维生素B6对胎儿是安全的［31］。但我国还没有多西拉敏以及多西拉敏和维生素B6的复方制剂。
此外，已有研究证实了各种抗组胺药对NVP的有效性［32］；还有荟萃分析结果显示，早孕期各种组胺H1受体拮抗剂（如苯海拉明、茶苯海明等）是安全的，不增加胎儿主要畸形以及其他不良结局（自然流产、早产、死产、低体重儿）的风险［33］。
4.1.3 多巴胺受体拮抗剂 甲氧氯普胺（胃复安）是多巴胺受体拮抗剂，RCOG（2024）建议其作为二线止吐药，并建议症状缓解的孕妇可开具5d以上的处方，其他指南亦建议将其作为NVP/HG辅助治疗方案。一项大型队列研究显示，早孕期使用甲氧氯普胺不增加胎儿先天畸形、自然流产、死产、低体重儿、早产、小于孕龄儿的风险［34］，但短期可增加母体锥体外系疾病和迟发性运动障碍的风险，年轻人群发生风险更高。其不良反应为剂量依赖型。为减小上述风险，不建议大量、长时间使用甲氧氯普胺［24h内最大剂量为30mg或24h内每千克体重0.5mg（以最低剂量为准），使用时间不超过5d］。
4.1.4 吩噻嗪类药物 吩噻嗪类药物已被证明妊娠期可安全使用。对暴露于1种或多种吩噻嗪类药物的孕妇进行的前瞻性、回顾性队列及病例对照等研究均未发现其增加胎儿严重畸形的风险［32］。随机对照试验结果显示，不同吩噻嗪类药物与安慰剂相比，治疗重度NVP的效果显著，但可能发生锥体外系副反应［35］。RCOG建议吩噻嗪类药物作为一线药物，ACOG及SCOG推其作为二线药物。
4.1.5 5-羟色胺3型受体拮抗剂 昂丹司琼是5-羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂，小型随机对照试验表明昂丹司琼在减轻恶心和呕吐方面优于多西拉敏和维生素B6［36］，与甲氧氯普胺效果相当但副反应更少［37］；在减轻严重呕吐方面效果优于甲氧氯普胺［38］。大型流行病学研究显示，早孕期使用昂丹司琼可能增加胎儿心脏缺陷［39］或唇裂的风险［40］，欧洲药品管理局建议妊娠早期避免使用昂丹司琼。但英国畸形学信息服务处（UKTIS）发表了系统性综述，总结了关于先天性畸形的研究数据（共包括97000多例妊娠早期暴露于昂丹司琼的孕妇），发现其并未增加胎儿总体畸形率。RCOG推荐昂丹司琼作为二线止吐药；SOGC也建议当其他止吐药治疗失败时，昂丹司琼可作为重度NVP的治疗手段；ACOG则强调妊娠10周前使用昂丹司琼应个体化权衡风险和益处。
4.1.6 糖皮质激素 糖皮质激素对NVP和HG可能有效，但相关研究有限。一项随机对照试验发现，对住院HG孕妇，甲基泼尼松龙和异丙嗪疗效相当，但服用甲基泼尼松龙的孕妇，出院后2周内再入院风险降低［41］。而在药物安全性方面，丹麦一项大型回顾性研究显示治疗剂量类固醇不会增加胎儿畸形风险［42］，但另一项研究结果显示类固醇与胎儿唇裂有关［43］。各个指南均建议当其他止吐药物都无效时，方可考虑使用糖皮质激素。
4.2 肠外营养及肠内营养 指南均指出，对于不能耐受口服药物或出现脱水的孕妇，应进行静脉补液。静脉补液可以减少呕吐，纠正脱水和电解质紊乱。RCOG指出，大多数因HG入院的孕妇都存在低钠、低钾、低氯酸血症，生理盐水联合氯化钾是最合理的静脉补液方案，应每日监测电解质情况。静脉输注葡萄糖可以预防和治疗饥饿性酮症，但在维生素B1缺乏的状态下，含有葡萄糖的溶液可诱发韦尼克脑病。因此，建议在给予葡萄糖或肠外营养之前，应补足维生素B1（100mg口服或静脉注射，每日1次）。
RCOG（2014）指出，当所有药物治疗都不能充分控制症状时，应考虑肠内或肠外营养，同时转诊到消化科进行多学科管理。全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）不方便、价格昂贵，并有血栓、代谢紊乱和感染等严重并发症的风险，但有研究显示，与未接受TPN的HG孕妇相比，TPN与围产期发病率降低相关［44］。因此，TPN适用于难治性病例，以确保足够的营养摄入。肠内营养的方式主要有鼻胃管、鼻十二指肠管或鼻空肠管，或经皮内镜胃造口等，但可能出现管移位或阻塞、皮肤或腹腔内脓肿，并且可能增加恶心呕吐的风险，降低孕妇依从性。
4.3 并发症的防治 难治性呕吐可导致胃食管反流、食管炎或胃炎。胃食管反流在孕期很常见，可能会加重NVP病情。胃食管反流的治疗可以降低NVP孕妇的PUQE评分，提高幸福指数［45］。SOGC建议含镁、钙或铝的抗酸剂作为胃食管反流的一线治疗药物；抗酸剂治疗无效时可使用组胺H2受体拮抗剂，如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁；孕期使用质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑等也具有很高的安全性。
此外，HG孕妇深静脉血栓形成风险增加［46］。因此，RCOG建议在社区接受治疗的HG孕妇应进行静脉血栓栓塞风险的评估，住院HG孕妇应给予低分子肝素预防血栓治疗，如果没有其他使用低分子肝素的指征，在出院时停用；当有用药禁忌时，应使用弹力袜。
5 出院及随访
RCOG建议当孕妇满足以下条件时方可出院：能耐受口服止吐治疗，能摄入足够的营养及水分，无并发症。建议出院后继续使用止吐药以降低再住院的风险。严重NVP/HG孕妇如症状持续至妊娠晚期，可导致营养摄入不足，早产、低体重儿风险增加［47］，需定期超声监测胎儿生长情况。NVP/HG孕妇心理疾病风险增加，RCOG建议进行个性化管理，必要时提供心理和社会支持。
6 终止妊娠
约10%的HG孕妇会因症状严重而终止妊娠［48］。英国孕期疾病支持组织发现其中许多孕妇并没有得到全面的治疗，及早采取有效的止吐治疗可以减少因HG导致的流产。RCOG提出，仅当所有治疗均不能有效缓解恶心呕吐时，经多学科会诊讨论后方可考虑终止妊娠，但没有给出明确的指征。此外，ACOG及RCOG对终止妊娠的时机亦并未予以说明。
7 结语
NVP发生率高，治疗不及时可发展为HG，增加母胎近、远期不良结局风险［49-54］。因此，早期预防，明确诊断后尽早开始安全有效的治疗，对于防止病情的进展尤为重要。
现有指南均对预防策略、非药物治疗、药物治疗（包括止吐治疗、纠正脱水和电解质紊乱、血栓预防、治疗胃食管反流等）、肠内/肠外营养的实施以及出院随访等提供了详细建议。妇产科医师应当意识到，只有帮助孕妇正确认识NVP/HG，消除对药物治疗的恐惧，建立规范化的管理流程，选择个性化的治疗方案，才能减轻NVP/HG孕妇的痛苦，减少母儿并发症的发生。
参考文献：（略）
（2024-09-25收稿）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中国实用妇科与产科杂志》2024年12月第40卷第12期）
