搜索关键词:圣经   医学   注释   科学
双击编辑文字内容
树满希

儿童非食管嗜酸细胞性胃肠疾病的诊治管理:欧美共识指南的解读

浏览:5 作者: 来源: 时间:2025-01-22 分类:医学

何玮梅 单佳妮 张晨美

浙江大学医学院附属儿童医院儿科重症监护中心国家儿童健康与疾病临床医学研究中心,杭州310052

通信作者:张晨美,Email:chzcm@zju.edu.cn,电话:057186670680

【摘要】由欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会与北美儿科胃肠病、肝病和营养学会联合制定的儿童非食管嗜酸粒细胞性胃肠疾病(non-EoE EGID)的临床实践指南为non-EoE EGID的诊断和治疗提供了新的标准,包括疾病分类、病因学机制、症状/内镜检查/影像学检查/其他测试、鉴别诊断、治疗策略,以及诊断与治疗的挑战等方面的详细阐述。本文对该指南内容进行解读,探讨了对non-EoE EGID患儿进行全面评估的重要性,并提出今后研究开展的方向,包括开发症状评估工具、开展生活质量影响研究、标准化嗜酸性粒细胞密度报告、改进诊断标准和制定具体治疗指南。通过这些措施提高non-EoE EGID的诊断和治疗准确性,改善患儿的临床管理。

【关键词】儿童;非嗜酸细胞性食管炎;嗜酸细胞性胃肠疾病;指南;专家共识;陈述

基金项目:国家重点研发计划(2021YFC2701800、2021YFC2701801)

 

非食管嗜酸细胞性胃肠疾病(eosinophilic gastrointestinal disorders beyond eosinophilic esophagitis,non-EoE EGID)是一组慢性、免疫介导的胃肠道疾病[1]。其特征是在没有可识别的次要原因的情况下,临床表现为胃肠道症状,同时在组织学上表现为以嗜酸性粒细胞浸润为主的炎症。患儿通常表现为呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状,可能进一步发展为贫血和低白蛋白血症。non-EoE EGID的自然病程尚不完全明确,现有研究表明,这些疾病具有慢性发展的特点,通常不致命。目前,针对儿童non-EoE EGID的评估尚无明确指南。鉴于此,欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会(European Society for Paediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition,ESPGHAN)与北美儿科胃肠病、肝病和营养学会(North American Society for Pediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition,NASPGHAN)联合制定了儿童non-EoE EGID的临床实践指南(以下简称指南)[1]。本文对该指南的主要内容进行分析与解读,旨在为国内同行的临床实践提供指导。

一、疾病分类

根据炎症发生的解剖位置对non-EoEEGID进行分类,可分为嗜酸细胞性胃炎(eosinophilic gastritis,EoG)、嗜酸细胞性肠炎(eosinophilic enteritis,EoN);EoN进一步细分为嗜酸细胞性十二指肠炎(eosinophilic duodenitis,EoD)、嗜酸细胞性空肠炎(eosinophilic jejunitis,EoJ)、嗜酸细胞性回肠炎(eosinophilic ileitis,EoI)和嗜酸细胞性结肠炎(eosinophilic colitis,EoC)。临床表现因受影响的胃道部位及嗜酸性粒细胞浸润的深度和范围而异。诊断依赖于临床症状、组织学表现,以及排除其他可能的炎症原因或系统性疾病。

二、诊断与治疗的挑战

non-EoE EGID的诊断和治疗面临多重挑战。首先,由于这些疾病较为少见,临床经验和文献资料相对有限,尤其在儿科领域。其次,胃道免疫环境中常驻的嗜酸性粒细胞数量可能因部位的不同而波动,使得诊断non-EoE EGID的嗜酸性粒细胞数量存在多个阈值标准(指南推荐的嗜酸性粒细胞诊断标准见表1)。此外,由于non-EoE EGID的病理生理机制尚不明确,且可能不同部位病变存在不同病因,目前的治疗选择有限,且未得到充分验证。

2--表1_20250122_17375201100407710

三、指南主要陈述的证据质量及投票结果总结

指南由两大学会(ESPGHAN和NASPGHAN)的专家团队共同制定,涉及广泛的文献检索与证据评估。评估过程遵循证据等级分级标准,使用推荐评估、制定和评价及指南研究和评价工具Ⅱ方法,确保证据质量和推荐意见的严谨性。专家通过多轮线上会议达成共识,并根据证据强度提供相应的陈述和建议。主要陈述见表2,主要建议见表3。

2--表2_20250122_17375201102266920

2--表3

四、流行病学

指南强调,non-EoE EGID被认为是罕见的胃肠道疾病,其确切的发病率和患病率数据尚难以确定。大多数已发表的文献为病例报告和小规模的回顾性系列研究。此外,基于疾病编码系统(如国际疾病分类)或医疗保险数据库推断的发病率和患病率存在缺陷。

1.患病率估计:一些基于医疗保险数据库的流行病学研究提供了患病率的估计。例如,一项基于北美医疗保险数据库的研究,涵盖了>7500万人的数据,显示EoG、EoG合并EoN、EoC的患病率分别为6.3/10万、8.4/10万、3.3/10万[2]。

2.年龄和性别分布:上述研究表明,在不同年龄人群中成年女性的EoG患病率较高,而且随年龄增长而升高[2]。而EoG和EoN在儿童中较为常见,特别是在5岁以下的儿童中[2]。

3.种族和地理分布:嗜酸细胞性胃肠炎在美国白人中的患病率略高,而在亚洲人群中的患病率较低[3]。不同地区的患病率也存在差异,例如美国南部和中西部的EoG患病率几乎是东北部和西部的2倍[2]。

4.诊断趋势:有证据表明,在过去10年中,某些类型的non-EoE EGID,特别是患EoG,患病率有所上升[2]。随着近年来对EoG的认知不断提升,内镜活体组织检查(以下简称活检)等临床诊断技术的进步,更多以往未被识别的病例得以确诊,从而反映出以往对该疾病的患病率存在低估。这表明EoG在临床实践中可能曾被忽视,尤其是在未经过筛查的患者群体中。

5.共病特征:non-EoE EGID患儿中常见的共病包括特应性疾病(如鼻炎、哮喘)和免疫缺陷疾病[2-3]。此外,肠脑轴功能障碍和炎症性肠病也与胃肠道嗜酸性粒细胞浸润有关[4-5]。

6.研究需求:尽管non-EoE EGID被认为是罕见疾病,但需要更多的研究来使用标准化定义和全球诊断代码来识别发病率和患病率的趋势。对不同non-EoE EGID模式相关的人口统计学和共病特征的明确记录将有助于更好地识别疾病。

五、病因学机制

指南指出non-EoE EGID的确切病因尚不完全清楚,但可能因不同的病理类型而异。EoG、EoN和EoC症状不尽相同,但这些症状都反映了相应器官功能障碍与组织嗜酸性粒细胞浸润的诊断特征。例如,EoG可能表现为出血,EoN可能表现为腹泻,EoC可能表现为便血。

1.EoG的免疫环境:最近的证据支持EoG存在胃免疫环境的失调和分子特征的改变。EoG似乎与嗜酸细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)一样由Th2细胞驱动,与对照组相比,EoG组白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5和IL-13的水平更高[6]。

2.EoG的评估平台:通过分析胃活检标本,发现EoG患者18个基因高度失调,从而确定EoG特定的胃分子谱和组织学特征[7]。该特定的分子谱可以识别活动期的EoG患儿,监测疾病活动,并与胃嗜酸性粒细胞峰值水平、腺体周围环状细胞聚集程度和内镜下结节样改变程度呈负相关。这意味着当特定的分子谱表达水平降低时,这些临床指标可能会改善,反之亦然。

3.食物过敏与non-EoE EGID:食物过敏在EoG、EoN和EoC的发病机制中的作用可能存在多样性,这点与EoE的发病机制相似。例如,在临床和分子水平上,至少可定义3种EoE的类型:①特应型,②纤维狭窄型,③内镜下表现正常型[8]。

4.Non-EoE EGID的传播:有限的临床经验和研究报告表明,non-EoE EGID中观察到的器官特异性嗜酸性粒细胞浸润随时间保持恒定[9]。但有时,内镜检查可能显示另一个器官的嗜酸性粒细胞增多,这是否为先前内镜检查漏诊、生理反应,或是病理性嗜酸性粒细胞增多尚不明确。

5.non-EoE EGID是否为癌前病变:尚无证据表明non-EoE EGID是癌前或恶性病变。某些肿瘤的临床病理特征可能伴随黏膜嗜酸性粒细胞增多,在作出non-EoE EGID的诊断前应进行评估。

6.non-EoE EGID是否为慢性病:研究表明,non-EoE EGID患儿表现出长期的症状[10]。此外,有限的研究数据和临床经验表明,嗜酸性粒细胞增多在non-EoE EGID患儿中可能会持续存在。一些研究显示,non-EoE EGID患儿可能有起伏的病程,强调了长期随访的必要性[11]。

7.结论与研究问题:non-EoE EGID的发病机制尚未完全阐明,未来可能会发现不同的疾病模式。对non-EoE EGID自然病史的研究将明确黏膜嗜酸性粒细胞增多从最初主要的胃肠道段传播到其他段的频率。食物抗原的过敏反应可能是某些non-EoE EGID的原因,但未来的研究可能会阐明如何识别这些过敏原,以及限制进食此类食物对短期和长期预后的影响。目前没有支持non-EoE EGID存在进展为恶性肿瘤的证据。对non-EoE EGID患儿的未来研究和长期随访将提供进一步的证据,以了解病因并确定治疗目标。

六、儿童non-EoEEGID评估手段

指南强调了对non-EoE EGID患儿进行全面评估的重要性,包括详细记录症状、内镜检查、影像学检查和其他辅助检查的综合应用。合理选择和解释这些方法对于诊断和治疗过程至关重要。

1.症状表现:症状的表现取决于受累胃肠段的位置、胃肠道内嗜酸性炎症的程度,以及炎症穿透肠壁的深度。常见症状包括但不限于呕吐、腹痛、腹胀、食欲减退、体重减轻、食欲减退、呕血、胃灼热、消化不良、排便急迫、腹泻或便秘、便血或黑便、腹水、缺铁性贫血和蛋白质丢失等[12-15]。因为目前尚无经过验证的症状严重程度评估工具,所以无法确定症状与嗜酸性炎症的关系。

2.胃肠道内镜检查:胃肠道内镜检查可以观察到与non-EoE EGID相关的非特异性表现,如胃和十二指肠黏膜的红斑、水肿、脆性增加、结节或颗粒感、出血和溃疡等[16],但部分患儿的胃肠黏膜外观无异常。同样,结肠镜检查可能显示EoC患儿黏膜结节、水肿和脆性增加,但部分患儿可能结肠黏膜外观无异常[9,12]。

3.影像学检查:影像学检查如腹部超声、计算机断层扫描、磁共振成像和对比系列检查不能直接用于non-EoE EGID的诊断,但可以提供有关炎症浸润深度(肌层、浆膜层)、受累程度和并发症存在的额外重要信息。

4.其他测试:血细胞分类和计数、血红蛋白、铁蛋白、血清白蛋白、免疫球蛋白G和总免疫球蛋白E水平在某些non-EoE EGID患儿中可能异常,但这些异常无特异性[17]。腹水分析中,嗜酸性粒细胞在炎症细胞中占比增加高度提示浆膜型non-EoE EGID[13,18-19]。

5.生物标志物:目前没有外周生物标志物用于诊断non-EoE EGID或监测疾病活动,但一些研究提出了基于基因的生物标志物面板,可能在未来提供诊断准确度[20]。

6.诊断阈值:推荐使用胃肠各段特定的嗜酸性粒细胞计数阈值(表1)辅助non-EoE EGID的诊断。

7.组织病理学特征:除了嗜酸性粒细胞浸润外,其他组织病理学特征如嗜酸细胞性腺体炎/隐窝炎、肌层及黏膜和(或)黏膜下层的嗜酸性粒细胞、固有层的纤维化和(或)纤维增生、嗜酸性粒细胞的脱颗粒和淋巴细胞聚集等,可能有助于支持non-EoE EGID的诊断[7]。指南强调仅有组织学表现不足以诊断non-EoE EGID,需要结合临床症状和体征。

8.诊断方法:推荐在内镜评估时记录黏膜的外观,并在胃窦、胃体和十二指肠进行多次活检。对于EoC疑似病例,还应从回肠末端和≥3个结肠部位获取活检组织。

9.治疗反应监测:推荐使用标准化的评估工具监测症状和组织学的变化。这些工具能够客观量化症状和组织学的变化,有助于临床医师作出有依据的治疗效果判断。这些工具包括内镜检查、活检、影像学检查、症状评估量表、实验室检查。目前针对non-EoE EGID的症状评估工具较为有限,但已有专为12岁及以上的EoG和EoN患者设计的症状评估问卷经过验证[21]。然而,该工具尚未在non-EoE EGID患儿的临床研究中广泛应用。

七、鉴别诊断

指南强调,黏膜嗜酸性粒细胞增多的鉴别诊断需要考虑多种病因,包括但不限于寄生虫感染、病毒性感染、幽门螺杆菌感染、炎症性肠病、结缔组织病、高嗜酸性粒细胞综合征和肾上腺功能不全等。确诊前应排除其他可能疾病。正确的鉴别诊断对于制订治疗计划和改善患儿预后至关重要。

1.特定类型的non-EoE EGID的鉴别诊断:对于EoG、EoD、EoN、EoJ、EoI和EoC,需要鉴别各种可能引起相似症状和组织学特征的疾病。

2.食物过敏和特应性疾病:食物过敏和特应性疾病在non-EoE EGID患儿中常见,因此,需要在鉴别诊断中予以考虑。

3.幽门螺杆菌感染:幽门螺杆菌感染与胃炎和消化性溃疡有关,且可能与胃黏膜嗜酸性粒细胞增多有关。

4.炎症性肠病:non-EoE EGID已被认为与炎症性肠病有关,但确切的关系尚未明确。

5.结缔组织病和胶原性胃肠道疾病:结缔组织病(如Churg-Strauss综合征)和胶原性结肠炎都可能与胃肠道嗜酸性粒细胞增多有关。

6.高嗜酸性粒细胞综合征:高嗜酸性粒细胞综合征是一种更具侵袭性的高嗜酸性粒细胞增多症,不同于non-EoE EGID,它可能导致心脏等器官的并发症。

7.其他情况:其他需要考虑的情况包括自身免疫性胃炎、侵袭性胃腺癌、先天性胃肠道梗阻和肾上腺功能不全等。

8.诊断建议:在作出non-EoE EGID诊断之前,建议评估其他与黏膜嗜酸性粒细胞增多相关的疾病。

9.诊断流程:建议使用标准化的诊断流程(表4)作为指导,帮助对表现出non-EoE EGID症状的儿童和青少年进行诊断。该流程可以确保诊断方法的系统性和一致性,从而提高临床评估的准确性和可靠性。

2--表4

八、治疗策略

指南强调non-EoE EGID的治疗需要综合考虑多种因素,并可能需要多学科团队联合。治疗选择应基于最佳可用证据、患者个体差异和家庭实际情况。治疗的目标包括改善症状、促进儿童正常生长和发育,以及预防并发症。然而,由于症状与组织学、内镜表现之间缺乏相关性,实现这些目标存在挑战。

1.治疗策略:治疗策略应基于受影响的胃肠道部位、炎症深度、患者特征(如年龄、临床症状、营养状况和共病情况),以及家庭经济和应对能力个体化制定。

2.系统性应用糖皮质激素:系统性应用糖皮质激素已被证实能够诱导大多数non-EoE EGID患者的临床症状和组织学缓解,其作用机制为抑制炎症反应,有效减少嗜酸性粒细胞的浸润,改善胃肠道病变。指南建议使用口服泼尼松,剂量为0.5~1.0mg/kg,最大剂量为40mg/d,疗程为2周,以诱导缓解[22]。当临床症状得到改善后,在2~8周内泼尼松逐渐减量,但治疗停止后可能会复发。

3.局部应用糖皮质激素:局部应用糖皮质激素(如氟替卡松、布地奈德或环索奈德)在EoE治疗中显示出有效性,其在治疗non-EoE EGID方面也显示出积极的结果,但相关研究仅限于回顾性研究[12,23]。指南建议的布地奈德起始剂量为9mg/d,然后逐渐减至6mg/d,最后降至3mg/d作为维持治疗[23]。另外,建议患儿在睡前空腹口服该药,以延长药效持续时间。

4.饮食限制治疗:在部分non-EoE EGID患儿中,排除食物过敏原后能够诱导临床症状改善[12]。然而,这些患儿的组织学缓解及长期效果的研究数据仍然非常有限[24]。一些研究表明,排除食物过敏原可能是诱导缓解的一种有效方法,尤其是对于特定食物过敏的患儿[12,24]。然而,尚无研究对不同饮食限制治疗方案的疗效进行系统比较。此外,部分研究还指出,饮食限制治疗的长期治疗依从性可能存在问题,尤其是在维持缓解的过程中[25]。因此,饮食限制治疗在non-EoE EGID患儿中的使用需要进一步的研究,以确定其长期疗效。

5.质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂:尽管这些药物在减少胃酸分泌和治疗消化性食管炎中具有明确作用,但目前并没有足够的证据支持他们作为non-EoE EGID的常规治疗方法。

6.抗组胺药、白三烯受体拮抗剂或肥大细胞稳定剂:一些病例报告或小规模病例系列研究显示这些药物可能改善部分患者的临床症状[13,16,26-27],但绝大多数研究并未评估其对组织嗜酸性粒细胞增多的效果[16,26]。此外,缺乏内镜随访活检数据来明确这些药物的长期疗效,尤其是在诱导和维持组织学缓解方面。因此,这些药物作为non-EoE EGID的单一治疗手段尚无足够的科学证据支持,需进一步研究以明确其作用。

7.免疫抑制剂:尽管免疫抑制剂(如阿扎硫嘧啶和6巯基嘌呤)已被证实在某些胃肠道疾病中有效,如克罗恩病和溃疡性结肠炎[28],但其在non-EoE EGID中的应用仍然存在不确定性。虽然少量病例报告指出免疫抑制剂可能对EoG和EoN有益,但其他患者系列研究未能证明其显著疗效[13,15]。

8.生物制剂:尽管针对IL-5的生物制剂,如美泊利单克隆抗体(以下简称单抗)和瑞利珠单抗,在EoE的治疗中能显著减少组织嗜酸性粒细胞浸润[29],但治疗non-EoE EGID的疗效尚不明确,仍需进一步研究。

9.内镜扩张或手术:内镜扩张在儿童non-EoE EGID中的应用证据非常有限,主要用于伴有幽门狭窄的EoG患儿中,但其仅对部分患儿有效[30]。目前没有针对黏膜型non-EoE EGID的标准外科治疗手段,除非患儿出现其他治疗手段无法缓解的肠梗阻,或者在浆膜型EoC伴有腹水或腹膜炎的情况下,需要结合药物和手术干预。因此,手术干预仅在药物治疗无效的严重病例中考虑应用。

10.联合治疗:对于联合治疗(如系统性糖皮质激素联合饮食限制治疗)疗效的评价尚不一致[12]。目前的研究和病例报告显示,部分患儿在联合治疗后获得了临床、内镜和组织学缓解[12,31]。然而,改善程度因个体差异而有所不同,并没有足够的数据支持或反对将联合治疗作为non-EoE EGID的常规治疗策略。此外,虽然联合治疗可以作为从系统性糖皮质激素向饮食限制治疗过渡的桥梁,或者降低糖皮质激素维持治疗的剂量,但这些潜在的益处仍需通过进一步的研究加以确认。

九、指南未涉及内容及进一步研究方向

首先,指南未提供经过验证的工具来评估non-EoE EGID症状的严重程度,导致难以将症状与嗜酸性炎症的严重程度进行关联。其次,关于non-EoE EGID对儿童及其家庭生活质量影响的循证医学证据有限。缺乏评估这些疾病对生活质量影响的研究,使得对疾病负担的全面理解受到限制。此外,内镜检查结果具有非特异性,许多non-EoE EGID患儿的胃肠黏膜内镜下未见异常表现,增加了诊断的难度。研究中嗜酸性粒细胞密度报告也不一致,常用非标准化单位(如每高倍镜视野下的嗜酸性粒细胞数量)报告嗜酸性粒细胞密度,这导致在不同研究之间比较结果时存在变异和潜在错误。采用外周嗜酸性粒细胞和粪便钙防卫蛋白作为诊断指标也存在不确定性,他们既不特异也不敏感,因而在non-EoE EGID诊断中的实用性受限。最后,缺乏具体的治疗方案推荐,指南没有确定non-EoE EGID具体的治疗目标,这使得管理和评估治疗效果变得复杂。

针对以上问题,首先,应进一步开发和验证症状严重程度评估工具[21],以便开展临床症状与组织学和内镜检查相关性的研究。其次,开展关于non-EoE EGID对患儿及其家庭生活质量影响的研究将有助于改进整体管理方法。此外,应标准化嗜酸性粒细胞密度报告,例如,采用统一计量单位(/mm2),提高研究结果和临床数据的可比性。通过改进诊断标准并整合更特异的标志物或影像学技术,可以提高non-EoE EGID的诊断准确性,进而提供更多高质量的研究结果,进一步制定基于循证医学证据的non-EoE EGID具体治疗目标和指南。最后,应实施一个详细的诊断流程,将症状、组织学发现和非侵入性标志物整合起来,简化诊断过程。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  何玮梅:文献检索、数据采集、论文撰写与修改;单佳妮:论文修改;张晨美:研究设计、论文修改与审核

参考文献:(

 

免责声明:此文是我的读书记录,内容只是参考。

(文章来源:《中华消化杂志20249月第44卷第9期)