齐可1,2 曾令超2 王春晖2 江逊2
1西安医学院研究生工作部710021
2空军军医大学第二附属医院儿科，西安710038
通信作者：江逊，Email:863756276@qq.com
【摘要】患儿误服腐蚀性物质通常为少量探索性摄入，因此损伤造成穿孔情况少见，急性期很少需要外科急诊手术治疗，但远期极易造成食管狭窄。食管狭窄会持续数周至数月，患儿因吞咽困难导致食道慢性疼痛和长期营养不良。目前临床上主要治疗方式是内镜下食管扩张术，需进行多次扩张治疗。儿童腐蚀性食管狭窄治疗周期较长，若治疗期间辅以有效的药物，有望减轻食管狭窄程度，减少扩张次数，从而缩短治疗周期；另一方面在食管损伤发生后，早期给予保护性药物可促进创面的良性愈合。该文就儿童腐蚀性食管狭窄相关药物治疗的研究进展进行综述。
【关键词】儿童；腐蚀性食管狭窄；药物
基金项目:国家自然科学基金（82270563）；空军军医大学第二附属医院新技术项目（XJSXYW-2023010）
儿童因误服腐蚀性物质造成食管损伤，是一个重要的全球性公共卫生安全问题。幼儿和学龄前儿童无意中摄入在家中放置的强酸强碱类清洁产品，占所有误服腐蚀性物质病例的80%，2~6岁年龄组儿童误服腐蚀性物质的风险最高，其中男性患儿多于女性患儿［1-2］。腐蚀性食管损伤易导致食管多段、全周或全层的狭窄，增加了治疗的难度和风险，是造成后天性食管狭窄及难治性食管狭窄的重要原因［3］。食管狭窄状态常持续数周至数月，导致患儿因吞咽困难造成呕吐、呛咳、营养不良甚至死亡，约41%~80%患儿需多次内镜下食管扩张治疗［4］。目前，扩张手术是主要治疗手段，但药物在该疾病的治疗中也发挥着重要的辅助作用。本文通过归纳总结国内外相关文献，对儿童腐蚀性食管狭窄形成机制与药物治疗及潜在治疗药物进行综述。
1儿童腐蚀性食管狭窄的机制
儿童误服的腐蚀性物质多种多样，化学物质接触食道后会对食道组织造成不同程度损伤。幼儿和学龄前儿童常因误服强酸、强碱和其他腐蚀性药物引起食管化学烧伤。强酸和强碱烧伤产生的病理变化不同。酸性物质使接触面发生凝固性坏死，食管鳞状上皮外附黏液能耐酸并阻止酸向深部组织渗透从而使酸性物质到达胃部；而碱性物质能溶解蛋白质、胶原和脂肪，引起液化性坏死，并渗入深部组织造成广泛性损伤；因此强酸对胃损伤更重，而误服强碱则主要损伤食管［5］。
食管腐蚀性损伤早期常发生黏膜水肿和组织坏死，之后坏死组织脱落形成溃疡，周围组织增生，肉芽长入、胶原聚集，黏连和瘢痕形成［6］。在摄入腐蚀性物质的几秒钟内，严重的组织损伤可发生出血、形成血栓。摄入腐蚀性物质24h后的主要病变过程为炎症和水肿。严重腐蚀性损伤可进展至局部坏死穿孔，炎症通过肌层蔓延，黏膜下血栓形成和细菌侵袭。病理检查显示，食管组织坏死具有凝固性坏死的特异性标准（一般组织结构的存在，凝固细胞的基本轮廓存在，明显的胞浆嗜酸性粒细胞的存在）和晚期坏死的非特异性标准（食道壁结构的破坏，细胞核溶解，存在无核细胞、坏死碎片和白细胞，成纤维细胞定植）。摄入腐蚀性物质7d后，黏膜开始脱落，肉芽组织生长；10~15d食道开始自我修复；从第3周开始瘢痕形成并在恢复期间逐渐缩窄，牵拉食道，导致食道管腔越来越狭窄，瘢痕收缩可持续数月，最终导致食管狭窄形成［7］。
2药物治疗研究进展
2.1类固醇激素类药物 类固醇激素通过抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，减轻纤维化和瘢痕形成，从而改善食管狭窄程度。目前主要使用的激素类药物如甲基泼尼松龙、曲安奈德和地塞米松等，给药方式为局部注射、静脉输注或口服，主要适用于多次食管扩张治疗效果欠佳的瘢痕性食管狭窄、长段腐蚀性食管狭窄以及外科手术后反复的吻合口狭窄等。类固醇激素在儿童腐蚀性食管狭窄治疗中，应当谨慎使用，严密监测。
2.1.1甲基泼尼松龙 有研究将腐蚀性食管狭窄的儿童随机分为口服甲基泼尼松龙组［1g/（1.73m2·d）］与口服安慰剂组，均加用头孢曲松和雷尼替丁治疗1周后，通过内镜观察和吞咽钡剂进行功能性分析，发现甲基泼尼松龙组疗效显著，且儿童肠外营养持续时间较短，无并发症［8］。该研究表明，患儿食管损伤后狭窄进展风险较高，而穿孔风险低，适合通过药物辅助治疗得到改善。此外，缩短用药疗程有望减轻与免疫抑制相关的并发症［9］。目前认为，对于ⅡB级碱性食管腐蚀性狭窄患者，3d甲基泼尼松龙1g/（1.73m2·d）疗法可减轻食管狭窄的进展并缩短治疗时间，且符合最新的儿科指南，越来越多的医疗中心使用短效激素作为儿童腐蚀性食管狭窄治疗的重要辅助手段［10］。
2.1.2曲安奈德 曲安奈德作为长效糖皮质激素类药物，其通过减少炎症因子的释放和抑制免疫反应，减轻黏膜的局部炎症反应，从而改善纤维化情况。临床上将浓度为40mg/ml的曲安奈德注射液，分4个象限注射到狭窄的近端边缘，控制总注射量为1~2ml，治疗后患儿扩张次数明显减少，扩张期间隔显著延长［11］。有研究发现内镜下球囊扩张联合局部注射曲安奈德治疗食管狭窄的疗效优于单纯球囊扩张，患者食管狭窄复发率明显下降［12］。一项病例系列研究发现6例单行扩张术无明显效果患者中，5例患者注射曲安奈德后治疗狭窄成功，且无术后并发症发生，尤其是无急性肾上腺抑制相关并发症［13］。曲安奈德具有强而持久的抗炎作用，长期用药的患儿必须密切监测其生长发育情况。对于难治性食管狭窄患儿，单次病灶内注射曲安奈德是改善单纯扩张治疗无明显效果的相对安全有效的辅助治疗［14］。
2.1.3地塞米松 地塞米松可以抑制纤维化相关基因的表达，减少纤维化细胞的活化和积累。在纤维化过程中，炎症反应是一个重要的触发因素，地塞米松通过抑制炎症细胞的聚集和活化，降低炎症介质的产生，进而减少纤维化的触发因素。免疫系统的过度激活可能会导致持续的组织损伤和修复循环，进而促进纤维化的进展，地塞米松能通过抑制免疫反应，减少免疫细胞对组织的攻击，阻断这一恶性循环。一项随机对照研究发现，地塞米松1mg/（kg·d）静脉注射持续7d，后按0.7mg/（kg·d）口服14d，在防止狭窄形成方面有显著效果，治疗早期尽早应用地塞米松治疗，疗效较好［15］。此外，Kelly等［16］在儿童食管狭窄治疗过程中，发现大剂量地塞米松可能导致儿童患食管念珠菌病和反流性食管炎。腐蚀性食管狭窄患儿使用激素治疗的时间和剂量现仍有争议，规范有效且安全的激素全身用药方式需进一步研究。
值得注意的是，食管局部注射类固醇激素的潜在并发症包括肾上腺抑制、穿孔、壁内感染、念珠菌感染、纵隔炎症和胸腔积液等。采用注射方式给药可能存在一定不良反应，增加了局部感染及坏死的风险，应采用多点注射，每点单次注射0.1~0.5ml，总注射量不超过2ml。由于食管第二狭窄后方紧贴主动脉，此部位注射时应避免药物误注入体循环系统而导致严重不良事件［17］。相对于局部注射给药方式存在穿孔、感染等并发症风险，静注或口服类固醇激素更为安全。
2.2抗肿瘤类药物 治疗儿童食管狭窄的抗肿瘤类药物主要为丝裂霉素与博来霉素，目前临床上较常用丝裂霉素的衍生物丝裂霉素C（mitomycin C，MMC），给药方法包括局部喷洒、局部注射或用棉片浸润局部敷贴。MMC是一种较强的成纤维细胞生长抑制剂，成纤维细胞活性减弱可减少胶原合成及瘢痕形成［18］。2002年，Afzal等［19］首次报道使用0.1mg/ml MMC棉条局部浸润成功治疗儿童食管狭窄，并得出MMC可作为内镜扩张的辅助治疗手段。局部应用MMC可减少反复扩张以及避免外科手术或支架置入。在一项随机单盲试验中，40例腐蚀性食管狭窄的患儿接受内镜下给予MMC或安慰剂，随后均进行手术扩张，与安慰剂组相比，接受MMC治疗的患儿症状明显减轻，需要扩张次数更少，但对患儿食管严重的长段狭窄改善效果不明显［20］。通过对比患儿干预前后吞咽困难评分和周期性扩张指数的差异，MMC治疗儿童腐蚀性食管狭窄短期内有明显改善，且对耐受扩张术的难治性患儿有效［21-22］。纱布浸润和喷洒给药两种方法结果几乎相同，局部喷洒给药对内镜医生来说操作更容易，操作时间更短。Ley等［23］在患有腐蚀性食管狭窄的儿童应用MMC随访过程中发现1例胃部化生，但无法确定是MMC所致还是由腐蚀性病变或反复扩张导致。MMC不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、注射局部组织坏死破溃等。在合理剂量浓度内使用，药物不良反应较少见。MMC是否由于其破坏DNA的作用而增加病变部位恶性转化的长期风险，目前尚无定论，接受其治疗的患儿需长期随访与定期内镜复查。
2.3保护黏膜类药物
2.3.1硫糖铝/磷酸铝凝胶 硫糖铝具有保护创面、吸附胃蛋白酶和胆汁酸、促进愈合的作用，通过促进内源性前列腺素的合成以及吸附表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF），使之在损伤处聚集利于黏膜再生［24］。有研究报道了应用硫糖铝治疗腐蚀性食管损伤可使创面快速愈合，后期狭窄情况明显减少［25］。磷酸铝凝胶与硫糖铝同属于保护黏膜的含铝制剂，二者主要作用相同，根据性状特点磷酸铝凝胶更适合作用于食管。腐蚀性食管损伤的患儿早期可在餐后口服，磷酸铝凝胶在食管腐蚀创面形成胶体保护性薄膜，起到隔离并保护创面的作用。
2.3.2质子泵抑制剂 腐蚀性食管损伤形成的瘢痕导致管腔缩窄可引起食管运动障碍导致胃食管反流，而胃食管反流液腐蚀创面，又加重瘢痕形成，从而加重食管狭窄程度［26］。质子泵抑制剂的作用主要是保护食管黏膜，减轻食管黏膜的水肿和炎症，通过减少胃酸对食管黏膜的刺激和损伤，有助于食管黏膜的修复和再生，从而预防和改善食管狭窄症状［27］。一项前瞻性随机对照试验发现，奥美拉唑治疗ⅡB级和ⅢA级腐蚀性食管损伤后狭窄风险降低了71.4%［28］。质子泵抑制剂已广泛应用于临床各类型食管狭窄的辅助治疗，对难治性食管狭窄的黏膜愈合起到了积极作用。
3潜在治疗药物研究进展
3.1抗纤维化类药物 食管纤维化程度常用来判断腐蚀性食管狭窄的进展，实验研究中主要以改善食管纤维化作为预防狭窄的措施。有研究发现Contractubex凝胶（10%洋葱提取物、肝素钠5000单位和1%尿囊素）对大鼠食管烧伤模型食管狭窄的预防作用。认为洋葱提取物中的黄酮类化合物槲皮素和山柰酚通过上调基质金属蛋白酶（MMP）-1的表达，从而抑制成纤维细胞活性来减少疤痕的形成［29］。他汀类药物瑞舒伐他汀可预防腐蚀性食管狭窄的抗纤维化活性，是通过抑制转化生长因子-β1诱导的结缔组织生长因子和α-平滑肌肌动蛋白产生来实现的［30］。吡非尼酮是转化生长因子-β抑制剂，临床用于治疗特发性肺纤维化，动物实验发现其通过降低原纤维化基因的表达来减少食管腐蚀后狭窄，并在后期显著改善纤维化［31］。5-氟尿嘧啶（5-fluorou racil，5-FU）是一种有显著作用的长效成纤维细胞增殖和分化抑制剂，研究发现5-FU对腐蚀性食管损伤后狭窄形成有预防作用，但应用5-FU的最佳给药时间仍需进一步研究确定［32］。
3.2调节氧化应激和炎症的药物 食管腐蚀性损伤的修复是一个复杂过程，当自由基产生过多或清除能力下降时，导致氧化应激，造成创面愈合困难或延迟。氧化应激和炎症反应之间存在着相互促进的关系，过度炎症将加重损伤。N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）是一种硫醇化合物，在许多治疗中作为抗氧化剂发挥着重要作用，并已被证明可以改善微循环并在实验环境中实现组织病理学改善，有助于治疗腐蚀性食管损伤［33］。亚甲基蓝（methylene blue，MB）可抑制氧自由基的形成，发挥抗氧化作用。MB能提高组织超氧化物歧化酶水平和组织总抗氧化水平，显著减少组织病理损伤，从而减轻了食管急性期的组织损伤［34］。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）是一种自体血液制品，对伤口愈合、再上皮化和疤痕预防有积极作用。PRP治疗有助于调节食管运动而减轻瘢痕过度收缩，对预防腐蚀性食管狭窄具有积极作用［35］。替诺昔康是一种半衰期较长的非甾体抗炎药，可抑制多种白细胞功能，包括清除炎症部位的氧自由基。动物实验中，食管腐蚀性损伤后给予全身替诺昔康治疗可以抑制食管受损区域白细胞积聚和外渗来避免烧伤区域液化坏死的加重，有利于早期食管损伤愈合，从而减缓后期狭窄程度［36］。
4总结
儿童腐蚀性食管狭窄总疗程较长。目前手术是治疗食管狭窄类疾病的主要方法，但针对该疾病药物治疗也发挥着重要辅助作用。一方面，在难治性食管狭窄手术扩张治疗期间，加用药物辅助治疗有利于整体疗效；另一方面，由于腐蚀性物质损伤食管后不宜立即进行内镜下扩张治疗操作，此阶段若能尽早给予有效的药物，有望预防并减轻后期食管狭窄程度，从而缩短患儿治疗周期。目前对于儿童腐蚀性食管狭窄的有效治疗药物相对较少，加快药物研发的同时，研究合理恰当的载药方式与给药途径对药物发挥效用和减轻不良反应也尤为重要。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献：（略）
（收稿日期：2024-06-07）
（本文编辑：侯萍）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《国际儿科学杂志》2025年1月第52卷第1期）
