吴喜福 张革化
中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科，广州510630
通信作者：张革化，Email：zhanggeh@mail.sysu.edu.cn
【摘要】鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤是鼻腔和鼻窦最常见的良性肿瘤，易恶变。因内翻性乳头状瘤恶变缺乏特异性的临床表现，故早期诊断困难，容易延误治疗。本文将结合近年来的研究热点，综述内翻性乳头状瘤恶变发生机制、危险预测因素、诊治流程及预后，以期更好地指导临床实践。
【关键词】鼻腔；鼻窦；乳头状瘤，内翻；恶变
基金项目：广东省中医药局科研项目（20221087）；广东省援疆农村科技特派员项目（KTP20190270）
鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤（sinonasal inverted papilloma，SNIP）发生于鼻腔鼻窦黏膜表面覆盖的来源于外胚层的纤毛呼吸上皮（schneiderian黏膜），是鼻腔鼻窦最为常见的良性肿瘤之一。据文献报道，SNIP发病率在0.74/10万，占鼻腔鼻窦肿瘤的0.5%~4.0%[1]。根据世界卫生组织（WHO）乳头状瘤病理类型，乳头状瘤可分为外生性乳头状瘤（蕈状乳头状瘤）、内翻性乳头状瘤（inverted papilloma，IP）和柱状细胞乳头状瘤（嗜酸性乳头状瘤）三种；SNIP组织学表现为鳞状上皮层增生，向下呈内翻性生长，形成大小不等的隐窝；上皮内可伴有各种炎性细胞浸润，间质内有不同程度的血管增生。
SNIP鳞状上皮中容易发生异型性改变，进而导致内翻性乳头状瘤恶变(inverted papilloma associated squamous cell carcinoma，IP-SCC)，恶变发生率在5%~15%[2]；组织学特点表现为巢团状浸润生长，核异型性明显、核分裂多见。根据SNIP和IP-SCC出现的时间先后关系，有研究将其分为同期恶变和异时恶变两种情况：同期恶变指SNIP与IP-SCC同时存在（发生率为7.1%）；异时恶变指IP-SCC继发于SNIP，可以是SNIP中孤立恶变或者全部恶变（发生率约为3.6%）[3]。
一、IP-SCC发生机制
（一）人乳头状瘤病毒感染
人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是IP-SCC发生机制中研究最多、最为可能的原因之一。Jalilvand等[4]采用PCR检测HPVDNA，在SNIP及IPSCC的组织标本中，HPV的检出率分别为18.9%（7/37）、100%（3/3）；在HPV阳性组中，SNIP组织中均为低危型HPV（6型，11型），而IP-SCC组织中可检测到高危型HPV（16型，18型），提示低危型HPV可能是SNIP形成的危险因素，而高危型HPV在SNIP向IP-SCC转化中起着至关重要的作用。Tong等[5]采用宏基因组分析，发现HPV-16在SNIP和IP-SCC两组之间检出率分别为14%和73%，HPV-18在SNIP和IP-SCC两组之间检出率分别为14%和74%，而HPV-18 E6在SNIP和IP-SCC两组之间差异更为明显（分别为0和77%）。但Rooper等[6]采用高危型HPV E6/E7 mRNA原位杂交方法，发现SNIP（30例）、SNIP伴有异型性（6例）和IP-SCC（16例）组中均未检测到高危型HPV转录活性，检查结果的差异可能与组织标本HPV感染情况、检测方法密切相关。新近发表的关于HPV感染与IP-SCC关系的Meta分析提示：HPV感染是IP-SCC形成的危险因素（OR=2.43，95%CI：1.45~4.08），而高危型HPV感染与SNIP恶变转化正相关（OR=10.20，95%CI：3.66~28.42）[7]；HPV-16感染的SNIP发生IP-SCC的LogOR为1.67，95%CI：0.88~2.46，而HPV-18感染的SNIP发生IP-SCC的LogOR为2.68，95%CI：1.30~4.05[8]。
（二）基因突变
Hirakawa等[9]在20例SNIP、7例IP-SCC和20例鼻腔鼻窦鳞状细胞癌（sinonasal squamous cell carcinoma，SNSCC）组织中发现，57.1%的IP-SCC可检测到HPVDNA，28.5%的IP-SCC可检测到转录活性高危型HPV以及p16过表达；与此同时，28.5%的IP-SCC可出现表皮生长因子受体（EGFR）Exon20插入突变，并诱导PI3K/AKT/mTOR通路活化，提示HPV感染及EGFR Exon 20插入突变可能参与IP-SCC的发病机制。
在HPV感染和EGFR Exon 20插入突变与IP-SCC关系的研究中，Udager等[10]通过对58例SNIP、22例IP-SCC和14例SNSCC组织进行分析，发现EGFR Exon 20插入突变发生率分别为88.0%、77.3%和0，而HPVDNA检出率分别为10.3%、22.7%和35.7%；但是，HPV感染和EGFR Exon 20插入突变在各组之间并不同时存在，仅有1例SNIP同时存在EGFR Exon 20插入突变和HPV感染，提示两者在IP-SCC的发生中并非协同作用。Sahnane等[11]亦得出类似的结果：EGFR突变更多发生于SNIP、而不是IP-SCC（70%vs.30%）；经过5年随访，发生EGFR突变的SNIP患者中仅30%进展为IP-SCC，而未发生EGFR突变的SNIP患者进展为IP-SCC的比率却达76%。
进一步通过基因测序，Uchi等[12]发现IP-SCC组织中出现EGFR、CDKN2A、KMT2D、TP53、NF1、PDE4DIP、P450、CYP2D6、FLT4和MYH9等多基因突变；Tong等[13]的结果也提示CALD1、COL1A1、COL3A1、COL4A2、COL5A2、FN1、ITGA5、LGALS1、MMP11、SERPINH1和SPARC等基因表达在SNIP、IP合并原位癌和IP-SCC中呈现逐渐高表达的趋势，基因富集分析提示上调基因参与上皮间质转化、细胞外基质组分和凝血功能改变。上述研究表明，多基因突变参与SNIP向IPSCC的转化，HPV感染和EGFR突变在这个转化过程中扮演着不同的角色。
（三）环境因素
目前的研究表明，鼻腔鼻窦恶性肿瘤与职业性环境因素密切相关，国际癌症研究机构已将木屑、皮革粉末、镍化合物、异丙醇、镭226和228及其衰变产物归类于鼻腔鼻窦黏膜的第一类致癌物[14]。d'Errico等[15]的病例对照研究显示，接触焊接烟雾和有机溶剂人群发生SNIP的风险显著增加（OR分别为2.14和2.11），木材、皮革或纺织行业可能成为诱发SNIP的危险因素。职业性环境是否会影响SNIP进展为IP-SSC尚需要进一步文献支持，然而吸烟与IP-SCC密切相关已得到证实。在Hong等[16]的回顾性研究中，162例确诊为SNIP患者，有17例患者进展为IP-SCC；在IP-SCC组人群中14例为吸烟患者（危险比为12.7，P<0.001），提示吸烟患者更容易由SNIP进展为IP-SCC。
二、IP-SCC的危险预测因素
（一）外周血细胞成分
Erdur等[17]采用logistic回归模型分析，发现SNIP患者和健康人群的外周血细胞成分中，中性粒细胞-淋巴细胞比值的升高、血小板-淋巴细胞比值的降低有差别。进一步对比SNIP和IP-SCC患者的外周血细胞成分，喻日庆[18]发现淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数升高、中性粒细胞-淋巴细胞比值升高是IP-SCC的危险预测因素；采用ROC曲线提示中性粒细胞-淋巴细胞比值取界定参考值1.71时，曲线下面积为0.936，鉴别SNIP和IP-SCC的灵敏度和特异度分别为88.9%和75.0%。
（二）影像学特征
Yan等[19]采用影像组学进行SNIP和IP-SCC的比较分析，纳入144例SNIP和92例IP-SCC，分为训练集和测试集两组。从T1加权、T2加权及对比增强T1加权图像中提取影像组学特征，采用15个关键特征用于建立影像组学模型，发现与IP-SCC显著相关的特征有：颅底侵犯、眼眶侵犯、颌面软组织累及、肿瘤内部坏死和脑回征消失。Xia等[20]采用基于MRI的多参数影像组学列线图研究SNIP恶变的影像学特征，纳入143例SNIP和75例IP-SCC，从T1W1、T2WI和表观扩散系数中提取影像学组学特征，并采用12个影像学参数用于建立影像学模型。结果显示T2WI等信号、鼻腔鼻窦外侵犯和脑回征消失为预测IP-SCC的独立危险因素；影像组学列线图模型在训练集和验证集均表现优异的校准和判别能力（曲线下面积为分别为0.993和0.990，95%CI分别为0.985~1.00和0.974~1.00）。Zhang等[21]采用鼻窦CT及MRI预测IP-SCC的影像学特征，纳入190例SNIP和78例IP-SCC，多因素分析发现CT显示骨质破坏，MRI显示脑回征消失、动态对比增强MRI-洗脱类型时间强度曲线是预测IP-SCC的独立预测因素（其中Nomogram模型分值分别为10、7和8；预测模型曲线下面积分别为0.826，0.810和0.776）；进一步研究提示动态对比增强MRI可作为无创的血管生成标记物，有助于预测SNIP转化为IP-SCC[22]。
（三）临床特征
IP-SCC的临床特征并无特异性，在Miyazaki等[23]的回顾性分析中，术前考虑为SNIP的患者70例，其中术后病理确诊为IP-SCC有6例，发现IP-SCC的临床表现多为鼻出血、局部疼痛、骨质破坏和病变向周围侵犯。王明婕等[24]通过回顾性分析60例SNIP和29例IP-SCC的临床特征，涕中带血、长期吸烟史、肿瘤表面脓性分泌物、眶壁骨质破坏、颅底骨质破坏及脑回征消失、眶内受累、硬脑膜强化等征象在两组之间差异具有统计学意义；Logistic回归分析提示涕中带血、长期吸烟史、肿瘤表面脓性分泌物、眶壁骨质破坏、脑回征消失、眶内受累等6个因素是预测IP-SCC的独立危险因素。Park等[25]的研究（301例SNIP和44例IP-SCC）则提示，采用患者的人口学及临床特征、术前病理结果和影像学特征进行术前预测IP-SCC，其中吸烟>10年、涕血、骨质破坏、骨质重塑和邻近结构破坏等因素是预测IP-SCC的独立危险因素。
三、IP-SCC的诊治流程
IP-SCC早期症状并不典型，且缺乏独立的分期系统，容易延误诊治，最终影响患者的疗效。因此，结合患者病史，完善鼻窦CT和MR增强扫描、甚至PET/CT，并根据2017年第八版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的鼻腔鼻窦恶性肿瘤TNM临床分级系统，可明确IP-SCC临床分期。
术前病理可提示IP-SCC，有时需要全麻手术才能获得最终、明确的病理诊断。诊断一旦明确，可参考美国国立综合癌症网络指南，采用以手术、放射治疗、化疗为基础的多学科综合诊疗，同时根据情况可采用靶向药物治疗[26]。规范的诊疗（图1）可以显著改善IP-SCC的预后。
四、IP-SCC的预后
尽管IP-SCC和SNSCC具有相类似的局部恶性侵袭特征，SNSCC具有更高的侵袭性及远处转移，Meta分析显示IP-SCC比SNSCC具有更好的预后（5年总生存率分别为65%和56%）[27]。Yasumatsu等[28]关于IP-SCC治疗和预后的回顾性分析中纳入IP-SCC患者15例（T1级2例、T2级3例、T3级6例、T4级4例），所有患者均接受手术治疗，其中8例同期恶变患者和1例异时恶变患者切缘阳性，术后13例患者接受放疗、化疗等综合治疗。经过随访，以3年无病生存期作为结局指标：根据T分级进行比较，T1~T2级、T3级、T4级分别为100%、62.5%和25%；根据切缘进行比较，切缘阴性患者为100%，切缘阳性患者为51%；按照年龄段进行比较，≥70岁患者为0，<70岁患者为80%。而以3年总生存率作为结局指标：T4级患者远低于T1~T3级患者（25%vs.79.5%）。在Li等[29]的回顾性分析中，纳入173例IP-SCC和84例SNSCC，综合治疗后两组5年总生存率（63.3%vs.55.4%）和5年无病生存期（45.4%vs.50.1%）相似；并且异时恶变肿瘤患者的预后均优于同期恶变肿瘤患者、SNSCC（5年总生存率分别为73.1%、54.5%和55.4%）。进一步多因素分析提示，年龄>70岁、肿瘤晚期、手术切缘阳性是影响死亡的独立危险因素。
IP-SCC的发生是一个多因素参与的复杂过程，其具体机制至今尚未明了。深入探索IP-SCC的发病机制，明确生物学特征，有助于临床中更好的早期识别及诊治，从而提高IP-SCC的疗效、改善患者生活质量。
参考文献：（略）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《国际耳鼻咽喉头颈外科杂志》2024年11月第48卷第6期）
