朱海英1 田坤2 周林1 卫旭东3
1甘肃中医药大学第四附属医院耳鼻喉科，兰州730000；2兰州大学第二医院肿瘤内科，兰州730030；3甘肃省人民医院耳鼻喉科，兰州730000
通信作者：卫旭东，Email：1806799723@qq.com
【摘要】随着各类新药的不断问世，复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）的治疗模式已由过去的全身化疗转变为免疫治疗、靶向治疗及多药联合模式。对于肿瘤负荷轻的局部复发或脏器转移有局部治疗条件者，再放疗及挽救性手术显示出良好的疗效。文章综述R/M HNSCC的治疗研究进展，强调根据患者的过往治疗经历、目前病情特点及免疫、基因状态给予个体化、精准化治疗，为R/M HNSCC的治疗选择提供合理建议。
【关键词】头颈部肿瘤；免疫疗法；分子靶向治疗；同步放化疗；复发
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）占所有头颈部肿瘤的90%以上，居我国男性肿瘤发病率第6位、死亡率第7位，致病因素包括吸烟、饮酒及病毒感染等［1］。多学科会议（MDT）极大提高了初诊HNSCC患者的治愈率，但仍有超过50%的患者在3年内发展为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC），中位总生存（mOS）时间仅为6～9个月［2］。近年来，R/M HNSCC的治疗模式已由姑息化疗转变为化疗联合靶向治疗、化疗联合免疫治疗、单纯免疫治疗等综合模式。但上述所有策略有一个共同点，即R/M HNSCC被认为是一种全身疾病，但对于局部复发或寡转移的患者，手术、再放疗也许能使部分患者获得“治愈”。本文综述R/M HNSCC患者的不同治疗方案。
1一线治疗
1.1化疗联合靶向治疗
在过去几十年里，以铂类联合氟尿嘧啶为基础的姑息化疗被认为是R/M HNSCC治疗的基石，但总生存（OS）时间不超过9个月［3］。2008年，Vermorken等［4］开展了一项随机对照试验研究，将442例R/M HNSCC患者随机分为化疗组（铂类+氟尿嘧啶）及化疗+西妥昔单抗组，主要研究终点为中位无进展生存（mPFS）期、mOS和有效率。研究结果显示，化疗组与化疗+西妥昔单抗组mOS时间分别为7.4、10.1个月（P＝0.04）、mPFS时间分别为3.3、5.6个月（P＜0.001），有效率分别为20%、36%（P＜0.001）。因此，西妥昔单抗联合铂类及氟尿嘧啶（EXTREME方案）成为R/M HNSCC的一线方案。但不足之处在于西妥昔单抗需要每周给药，患者生命质量差，且东亚患者采用EXTREME方案不良反应较大。基于此，Guo等［5］开展了一项旨在评价东亚人群对降低剂量EXTREME方案治疗反应的研究，68例R/M HNSCC患者接受西妥昔单抗周疗方案和每3周1次的顺铂联合氟尿嘧啶化疗，6个周期化疗后西妥昔单抗维持，结果显示客观缓解率（ORR）为55.9%，mOS时间为12.6个月，mPFS时间为6.6个月，相较于EXTREME方案97%的3～4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率，剂量调整方案的3～4级TRAE发生率降至44.1%。2021年Guo等［6］进行了一项随机对照试验研究并扩充了病例数［6］，主要研究终点为mPFS、mOS及ORR。243例R/M HNSCC患者被随机分为化疗+西妥昔单抗组和化疗组，两组无进展生存（PFS）时间、OS时间、ORR分别为5.5个月比4.2个月、11.1个月比8.9个月、50.0%比26.6%，3～4级TRAE发生率分别为61.3%、48.7%。以上两项关于东亚人群的临床试验表明，剂量调整EXTREME方案在维持疗效的同时显著降低了3～4级TRAE发生率，是一种安全有效的适用于中国患者的一线疗法。
1.2免疫治疗
KEYNOTE-048试验从根本上改变了R/M HNSCC患者治疗标准［7］，2015年至2017年882例R/M HNSCC患者按1∶1∶1被分配至帕博丽珠单抗组、帕博丽珠单抗联合化疗组以及西妥昔单抗联合化疗组，主要研究终点为OS及PFS。结果显示，单用帕博丽珠单抗组与西妥昔单抗联合化疗组在联合阳性分数（CPS）≥20的患者中，mOS时间分别为14.9、10.7个月（P＝0.0007）；CPS1～19的患者mOS时间分别为12.3、10.3个月（P＝0.0086）；而总人群mOS未见明显差异。研究比较帕博丽珠单抗联合化疗组与西妥昔单抗联合化疗组，发现帕博丽珠单抗联合化疗延长了总人群的OS时间（13.0个月比10.7个月，P＝0.0034），而CPS越高，预后越好（CPS1～19，13.6个月比10.4个月，P＜0.0001；CPS≥20，14.7个月比11.0个月，P＝0.0004）。三组3～4级TRAE发生率分别为55%、85%和83%。有研究显示［8］，对于CPS<1的患者，单独使用帕博丽珠单抗相较于西妥昔单抗联合化疗并未获得显著的生存优势（7.9个月比11.3个月），而帕博丽珠单抗联合化疗却显示出非劣效于西妥昔单抗联合化疗的OS（11.3个月比10.7个月）。因此，对于CPS≥1的患者，单用帕博丽珠单抗可以获得优于EXTREME方案的临床疗效，而对于CPS＜1的患者，帕博丽珠单抗联合化疗也可以作为一线备选方案。
2二线治疗
2.1单药免疫治疗
KEYNOTE-040研究了含铂治疗3～6个月内进展的R/M HNSCC患者［9］，按1∶1分组为单用帕博丽珠单抗组及标准化疗组，主要终点为OS。两组mOS时间分别为8.4、6.9个月（P＝0.0161），3～4级TRAE发生率分别为13%和36%。Gillison等［10］纳入铂类治疗过程中或6个月内进展的晚期R/M HNSCC患者，所有患者随机分为纳武利尤单抗组及标准化疗组，主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR及安全性。2年随访数据表明，纳武利尤单抗相较于标准化疗组延长了mOS时间（7.7个月比3.3个月），24个月OS率分别为20.4%和3.8%，24个月PFS率分别为14.8%和0，ORR分别为20.0%和11.5%，3～4级TRAE发生率分别为26.5%和36.0%。基于以上两项临床试验，帕博丽珠单抗及纳武利尤单抗都被中国指南推荐为二线用药，而且优先级别高于单药化疗或西妥西单抗。
2.2靶向治疗
LUX-Head&Neck 3是一项Ⅲ期随机对照试验［11］，纳入人群为铂类治疗失败的晚期R/M HNSCC患者，所有患者按2∶1随机分配为口服阿法替尼（40mg/d）组或静脉注射甲氨蝶呤（每周40mg/m2）组，主要终点为PFS，次要终点为ORR及安全性。结果显示，阿法替尼组降低了37%的死亡风险（P＝0.0005），mPFS时间分别为2.9、2.6个月（P＝0.0005），ORR分别为28%和13%，阿法替尼组3～4级皮疹、腹泻发生率较高，而甲氨蝶呤组骨髓抑制更为严重。MRG003是一种新型抗体偶联药物［12］，由表皮生长因子受体（EGFR）单抗联合微管抑制剂甲基澳瑞他汀E组成，单药ORR为40%，疾病控制率（DCR）为100%，缓解持续时间（DOR）为5.6个月，mPFS时间为2.8个月，mOS时间为11.8个月。除EGFR以外，HRAS、NOTCH1、PIK3Ca、血管内皮生长因子（VEGF）等靶点也有相关的临床试验结果，比如PI3K抑制剂buparlisib，单药ORR为31%，mOS时间为10.4个月，mPFS时间为4.5个月［13］；HRAS抑制剂替吡法尼ORR为55%，mPFS时间为5.4个月，mOS时间为15.4个月［14］。但以上试验病例数较少或正在进行中，暂未有足够的循证医学证据。
2.3靶向联合免疫治疗
两项Ⅰ/Ⅰb期研究分别纳入了12例及22例晚期R/M HNSCC患者，分别讨论了VEGF单抗乐伐替尼联合帕博丽珠单抗及西妥昔单抗的临床疗效，其ORR分别为46%、67%，mPFS时间分别为4.7、3.6个月［15］。另外两项Ⅱ期研究分别纳入晚期R/M HNSCC患者33例和45例，探讨EGFR单抗西妥昔联合纳武利尤单抗及帕博丽珠单抗的临床疗效，其mOS时间分别为11.4、18个月［16］；此外，与西妥昔单抗作用靶点相同的另一种靶向药阿法替尼，在其联合帕博丽珠单抗的一项Ⅱ期临床研究中纳入24例晚期R/M HNSCC患者，其ORR为41%，mPFS时间为4.1个月，mOS时间为8.4个月。STAT3靶向药danvatirsen联合度伐利尤单抗的Ⅱ期试验中，38例晚期R/M HNSCC患者ORR为26%。综合以上研究发现靶向联合免疫治疗相较于单纯免疫治疗改善了ORR、PFS及OS，但这类临床试验往往存在病例数较少、开展较晚等问题，需要Ⅲ期临床验证。
3局部治疗
局部复发患者的再放疗是近期讨论的焦点。Anand等［17］回顾分析了2014年至2018年接受再照射的32例患者，1、2年生存率分别为67.5%和39.5%。韩国放射肿瘤学组对2006年至2015年的118例既往接受过放疗的患者进行再照射，2年ORR为53.5%，生存率为43.1%，≥3级TRAE发生率为8.5%［18］。Gogineni等［19］对60例R/M HNSCC患者行再照射，结果显示1、2年的局部复发率均为79%，区域控制率分别为74%和70%，远处转移率分别为74%和71%。生存率分别为59%和45%，有3%的患者出现3级TRAE，无4或5级TRAE，大部分患者主观生命质量较前提高。总结上述临床试验，大多数研究都是回顾性研究；受限于前期的放射剂量，临床医生需要在疗效和不良反应之间取得平衡；调强放疗（IMRT）和立体定向放射治疗（SBRT）作为新型放疗技术比传统技术更适用于R/M HNSCC，但两种技术在ORR和远期生存率方面无差异；经过再照射治疗，有1/4至1/3的患者在2年内疾病稳定［20］。
除再照射以外，挽救性手术也用于R/M HNSCC患者的治疗。Elbers等［21］对189例R/M HNSCC患者行挽救性手术治疗，mOS时间为18个月，治疗相关死亡率为2%，5年生存率为33%，肿瘤位置、淋巴结转移是无病生存期的独立影响因素。尽管手术可作为R/M HNSCC患者的备选治疗方案，但不是所有患者都有挽救性手术机会，仅20%～30%的患者符合条件，主要制约因素包括肿瘤位置、淋巴结转移及前期的治疗经历。
SABR-COMET-10［22］是一项Ⅲ期头对头试验，159例转移性HNSCC患者按2∶1分为立体定向消融放疗（SABR）+姑息治疗组和姑息治疗组，患者mOS时间分别为41、28个月，亚组分析表明4～5个转移灶患者的mOS时间分别为14、7个月，5年生存率分别为42%、17%（P＝0.006）。Pasalic等［23］回顾性分析了82例HNSCC肺转移患者，对于肺部转移性病灶采用SABR照射，随访20个月数据显示局部控制率94%，区域控制率90%，生存率62%，表明SABR与肺部转移灶切除术有着相似的2年生存率，且都优于传统治疗方式。
4结语
R/M HNSCC生存期短，预后差，尽管免疫治疗、靶向治疗等新兴治疗手段延长了生存时间，但也有局限性（mOS时间未超过2年）。越来越多的数据证实挽救性手术、再放疗能延长患者生存时间，对于肿瘤负荷小的患者甚至能达到“治愈”，而且局部治疗联合全身治疗也是近期关注的焦点。总之，现代的肿瘤治疗模式已由传统模式进化为个体化、精准化模式，通过多学科讨论为每位患者制订个体化方案有助于确保最大临床获益。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 朱海英：论文撰写；田坤、周林：论文修改；卫旭东：研究指导
参考文献：（略）
收稿日期 2023-11-20 本文编辑 杨璐 校对 杨璐
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《肿瘤研究与临床》2025年2月第37卷第2期）
