成俊1 郭春芬2 吴坤1 过江1 康松涛1 陈剑1
1湘潭市中心医院心胸外科，湘潭411100；2湘潭市中心医院病理科，湘潭411100
通信作者：陈剑Email：chjxyyh＠163.com
【摘要】囊腔型肺癌（lung cancer associated with cystic airspaces，LCCA）属于比较少见的肺癌类型，具有特殊的形态学特点及影像学特征，但该病早期表现不典型，容易误诊，特别是薄壁光滑型LCCA。近年来有许多LCCA的相关研究，但主要集中在发病机制、影像学分类与诊断、病理分型与影像学形态表现的相关性等方面，有关该病的手术治疗方案的决策及后续管理方面的研究较少。此外，肺癌患者的术后的巩固治疗及内科治疗需结合TNM分期，特别是病理分期，但由于LCCA的特殊的形态，原发肿瘤的评价即T分期似乎不能较好地评估该肿瘤的预后。本文主要从LCCA的病因及发病机制，临床表现和影像学特征、形态学特点，诊断与鉴别诊断，病理和基因突变特点，治疗及预后等方面进行综述，为临床诊断和治疗LCCA提供参考。
囊腔型肺癌（lung cancer associated with cystic airspaces，LCCA）属于比较少见的肺癌类型，占肺癌的1％～4％。该病和其他常见的纯磨玻璃结节、实性结节、实性肿块为特征的肺癌类型有区别，其CT影像特征表现为肺内囊腔样病变，囊壁周围可出现磨玻璃成分或实性、亚实性结节，称为壁结节，囊腔内可出现分隔形成多囊腔。该病早期表现不典型，容易误诊，特别是薄壁光滑型LCCA，囊壁光滑，厚薄比较均匀，恶性征象不明显，定性诊断困难。该病自1941年Womack等［1］报道以来逐步被研究者们关注，但由于其发病率低，单中心的研究样本量都比较少。目前普遍认为LCCA的预后比不含囊腔型肺癌要差。2021年WHO胸部肿瘤分类［2］将非典型腺瘤样增生及原位癌定义为腺体前驱病变，腺体前驱病变可发展为微浸润腺癌及浸润性腺癌，在LCCA病理分级中以浸润性腺癌最为多见，表明多数LCCA诊断时已相对较晚［3］。LCCA的病理特点及其特殊的影像学特征和形态特征使其在诊断和治疗上有别于其他类型的肺癌，特别是早期LCCA的诊治。
到目前为止，有关LCCA的研究主要集中在发病机制、影像学分类与诊断、病理亚型与形态学特点的相关性等方面。有关该病的手术治疗方案的决策及后续管理方面的研究很少。此外，肺癌患者的术后的巩固治疗及内科治疗需结合TNM分期，特别是病理分期，但由于LCCA的特殊的形态和病理特点，原发肿瘤的评价即T分期似乎不能较好地评估该肿瘤的预后。特别是早期病变，单纯测量病变的大小、评估病变与周围组织的关系，而忽略囊壁厚薄、壁结节大小及囊腔内分隔情况等来评估肿瘤分期的方法指导LCCA的治疗是不够的。
本文主要从LCCA的病因及发病机制，临床表现和影像学特征、形态学特点，诊断与鉴别诊断，病理和基因突变特点，治疗及预后等方面进行综述，为临床诊断和治疗LCCA提供参考。
病因及发病机制
LCCA的病因主要包括烟草暴露，慢性阻塞性肺疾病，感染及瘢痕等，LCCA的形成是多种机制联合作用的结果。在预先存在的囊腔中，气流受限导致的微生物沉积与反复囊腔感染出现的纤维性瘢痕，可能引起了烟草等致癌物的积累和感染囊腔上皮化生，导致囊腔癌变［4］。Farooqi等［5］发现，LCCA的发展并不与先天性囊性肺疾病，如先天性肺气道畸形（以前称为先天性腺瘤样畸形）、支气管源性囊肿、先前存在的肉芽肿继发空洞等相关。肺气肿与之相关可能由于病变干扰肺通气和肺清除率，从而促进致癌物沉积，使囊肿内壁更容易发生化生转化。
有关LCCA的发病机制，目前普遍接受的是“止回阀机制”，即肿瘤的进展导致支气管末端形成“活瓣”，空气易进难出，使得囊腔逐渐增大［6］。这是根据观察到的病理成分归纳出的，这种机制可以表现为两种模式：一种模式为起源于肺泡壁的肿瘤细胞产生丰富的纤维组织，形成类团块效应，从外部压迫，导致供应该部分肺的气道局灶性狭窄［7］；另一种模式为肿瘤细胞直接侵入支气管壁，阻塞末端管腔［6］。此外还有其他机制包括：实性病变由于坏死、脓肿形成、酶消化等原因而中心分解；肺周围组织的弹性回缩引起空洞牵拉，壁变薄；已有的囊性结构（如支气管囊肿或肺大疱）发生癌变等［8］。
临床特点、影像学特征和形态学特点
该病以男性多见，大多无临床症状，为体检或治疗其他疾病时发现。部分患者表现为肺癌的常见症状，如咳嗽、咳痰，胸闷、胸痛，咯血、发热等。
有关LCCA的囊腔大小及囊壁厚薄的定义方面，相关研究［9］将囊腔定义为含有空气的腔体结构，需要具有明显的壁且含气成分的直径＞5mm。而将直径＜5mm的囊腔结构样病变排除在外，归入空泡征。囊壁厚薄的定义，一般认为壁厚度＜4mm的含气腔病变为囊性病变，而厚度＞4mm或者周围有浸润或肿物的含气腔称为空洞［8］。
LCCA具有特殊的形态学特点及影像学特征。该病的CT表现为肺内囊腔样病变，囊壁周围可出现实性、亚实性或磨玻璃结节成分，囊腔内可出现分隔形成多囊腔。部分LCCA同样存在分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管穿行征等外周型肺癌的恶性征象。基于LCCA病灶的影像学特征及形态学特点，研究者们提出了很多分类系统，目的是预测不同形态学及影像特征的LCCA的侵袭性、预后及病理特征。
Maki等［10］于2006年首次提出分类，Mascalchi等［11］进行修改和补充后提出了四分类系统：Ⅰ型，囊外结节型；Ⅱ型，囊内结节型；Ⅲ型，环形增厚型；Ⅳ型，多发囊腔、结节混合型。
Fintelmann等［12］进一步开发了基于囊腔形态、病变的密度、囊腔囊数的分类系统。按囊壁厚薄分为薄壁和厚壁，按囊壁结节分为囊内结节和囊外结节，根据密度分为纯实性、亚实性和部分实性；根据囊腔数量分为单囊和多囊。
Zhu等［13］根据Jung等［14］对LCCA动态演变不同阶段的特征获得在预测囊腔型肺腺癌病理浸润性更具临床价值的分类系统：Ⅰ型：囊腔大小＜6.5mm的纯磨玻璃密度影；Ⅱ型：囊腔大小≥6.5mm的纯GGO；Ⅲ型：囊腔伴部分实性结节；Ⅳ型：囊腔伴实性结节。
Shen等［15］将Mascalchi分型的Ⅰ、Ⅱ两型进行合并，并以囊腔壁的厚度作为分类因素，提出新的分类系统：Ⅰ型为薄壁型，囊壁平均厚度＜2mm；Ⅱ型为厚壁型，囊壁平均厚度≥2mm；Ⅲ型为结节型，囊腔内或外出现壁结节；Ⅳ型为混合型，多发囊腔、结节混合（图1）。
此外，囊腔病灶在随访过程中是变化的，与实性或亚实性结节之间可以相互转变。囊腔病灶可转变为实性或亚实性结节，实性或亚实性结节也可转变为囊腔性结节［3，11，16］。Mascalchi等［11］研究发现24例患者中随着肿瘤的生长，囊腔减小9例，增大6例，囊腔大小不变9例。5例由Ⅲ型（环形增厚型）发展为Ⅰ型（囊外结节型），5例病变囊腔完全消失变为实性结节。
诊断与鉴别诊断
高分辨CT检查是LCCA诊断主要手段。LCCA的特殊结构使得其临床诊断困难，不宜通过穿刺活检来获得病理诊断，且无法通过射频消融手术来进行治疗，穿刺等操作容易造成气胸［17］。在CT检查过程中遇到囊肿壁不均匀、内部有分隔、壁结节、周围有磨玻璃影、边缘不规则的孤立性肺内囊性病变时，应怀疑为LCCA［7］。肺内囊性病变随访过程中出现囊壁不规则增厚、壁结节新发或增大，以及出现分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管穿行征等外周型肺癌的恶性征象时，需考虑LCCA，并要积极进行手术干预。
LCCA主要需与下列疾病鉴别：（1）肺大疱、肺囊肿：囊肿张力高，囊壁光滑，薄壁，厚薄均匀，囊腔内无分隔，无壁结节。随访观察过程中如出现囊壁毛糙、增厚、结节，需警惕LCCA。（2）先天性肺囊性疾病：小儿多见，成人少见，多有反复感染病史，囊腔内可出现气液平面。本病有恶变倾向，鉴别困难时需要定期随访。（3）肺结核薄壁空洞：患者多有结核病史和结核临床症状，多发生在尖后段、背段等部位，囊腔形态多不规则、薄壁空洞周围多有卫星病灶、钙化或纤维灶。（4）空洞型肺癌：主要见于鳞状细胞癌，多为中心性或偏心性，壁厚＞4mm，厚度不均匀，囊腔内无分隔或血管通道［18］。（5）肺内囊性转移瘤：可结合肿瘤原发病灶进行鉴别。
病理和基因突变特点
LCCA的组织学亚型是基于2015年世界卫生组织分类［19-20］确定的。浸润性肺腺癌如前所述被分为3组。贴壁为主型腺癌被定义为高分化组。乳头为主型腺癌，腺泡为主型腺癌和浸润性黏液性腺癌为中分化组。微乳头为主型腺癌和实体型为主型腺癌被定义为低分化组［20-21］。肺鳞状细胞癌根据术后病理报告也分为高分化组、中分化组和低分化组［20］。LCCA的病理类型以肺腺癌最为常见，Fintelmann等［12］和Farooqi等［5］的研究中，腺癌的比例高达80％和88％；其他少见者包括鳞癌、类癌、大细胞癌等。在这些组织学为腺癌的LCCA中，又以浸润性腺癌中的贴壁样、腺泡状及乳头状多见。
临床病理与病变的影像学特征相结合可为LCCA患者提供更为准确的诊断。研究发现囊腔样病变中存在的分叶、壁结节、分隔、磨玻璃征、血管集束征等征象，可以帮助来鉴别其病理亚型包括鳞癌、原位癌及微浸润腺癌和浸润性腺癌等［22］。Ma等［20］和Toyokawa等［23］研究发现囊腔型肺腺癌比囊腔型肺鳞状细胞癌的肿瘤实性成分占比更高，囊壁更厚，但我们先前的研究［17］得出相反的结论（图2），发现鳞状细胞癌的囊壁更厚，壁结节等实性成分比例高，这可能和样本量少有关。此外，Ma等［20］认为薄壁、内外边缘光滑、磨玻璃征的LCCA多为原位腺癌或微浸润腺癌，这一点和我们研究的结果一致。我们的研究［17］结果认为：原位腺癌及微浸润性腺癌多表现为形态规则的圆形或卵圆形的薄壁囊腔，囊腔周围可合并磨玻璃征。浸润性腺癌及鳞状细胞癌病灶内壁结节的比例高。此外，浸润性LCCA多表现为多发囊腔、不规则囊腔、胸膜凹陷征、分叶征及肺气肿等特点，且多为Shen等分型的Ⅲ型和Ⅳ型［4，13］。
关于LCCA基因突变情况的研究，发现EGFR突变和KRAS突变是最常见的基因突变型，少部分患者可检测出ALK基因突变。Shen等［15］的研究中，LCCA患者检测出EGFR突变率52.9％，KRAS突变率6.0％，ALK基因突变率1.3％。Fintelmann等［12］的研究中，LCCA患者检测出EGFR突变率3.8％，KRAS突变率53.8％。以上研究结果的不一致主要与亚洲人和欧美人之间的基因差异有关。研究发现，可以通过LCCA的患者年龄、Mascalchi分型、分叶、壁结节、磨玻璃征、血管集束征，来提示其病理亚型，预测TTF-1、CK5/6及P63的表达，从而推测其生物学行为，阻止或延缓肿瘤进展［22］。
治疗及预后
LCCA的特殊结构使得其临床诊断困难，不宜通过穿刺活检来获得病理诊断，且无法通过射频消融手术来进行治疗。因此，治疗方面，特别是早期LCCA的治疗仍然以手术治疗为主，包括胸腔镜下肺叶切除、肺段切除和楔形切除手术。但手术方案的选择非常重要，可能影响患者的预后。关于早期非小细胞肺癌手术方式的决策方面，中华医学会肺癌诊疗指南推荐肺段切除可治疗含磨玻璃成分的直径≤2cm的外周早期肺癌［24］，这是在确保安全切缘的条件下。有关亚肺叶切除（楔形、肺段切除）与肺叶切除治疗效果的对比研究，JCOG0804/0802和CALGB140503等研究［25-28］认为，亚肺叶切除（楔形、肺段切除）可有效治疗直径不超过2cm的外周早期肺癌。甚至有JCOG0802和CALGB140503研究［27-28］结果表明，亚肺叶切除治疗直径≤2cm的外周早期肺癌肿瘤学疗效不亚于甚至优于肺叶切除术。针对早期LCCA的治疗方式选择却有不同的意见。Ma等［20］认为，对伴有囊腔的小纯磨玻璃结节，若CT表现为薄壁、内表面和边缘光滑，可根据术中冰冻切片进行亚肺叶切除；Shen-Ⅰ型［15］患者可选择亚肺叶切除术；Ⅱ型、Ⅲ型、囊腔径较大、厚壁或囊壁实性成分均是与肿瘤分化程度差、预后不良相关的影像学特征，这部分患者应行肺叶切除术。但Toyokawa等［23］研究发现囊腔型肺腺癌代谢活跃，这在一定程度上支持了它的侵袭性，此外，囊腔型肺腺癌患者的无病生存期明显低于非囊腔型肺癌患者，鉴于以上发现，他们认为局部切除可能不适用于早期囊腔型肺腺癌患者，即使是肿瘤小于2cm的病变也应采用肺叶切除术。我们先前的研究［17］结果同样认为，结合形态学分型来决策早期LCCA的手术治疗及后续管理，可能给患者带来更好的获益。在早期LCCA手术方式的选择方面我们相对保守，仍然以肺叶切除为主，除非术中冰冻切片提示为原位癌或者术前CT影像提示为Shen等［15］分型为Ⅰ型，单纯薄壁型，囊壁光滑、囊腔形状规则（圆形或卵圆形）的LCCA且术中冰冻切片提示为微浸润腺癌的患者，这类患者一般预后较好，术后复发率低，可考虑行亚肺叶切除。后续治疗方面，我们的意见相对积极。我们建议术后分期为Ⅰ期的LCCA患者可结合患者术前CT影像特征，参照Shen等［15］分型，如为Ⅳ型，即合并多发囊腔、结节混合的混合型患者，可考虑术后积极进行巩固治疗，我们认为早期病变中这部分患者术后复发概率相对较高。其他Ⅱ、Ⅲ期患者的手术方式及后续管理仍然参照普通非小细胞肺癌管理［17］。由于LCCA发病率低，受研究样本量的限制，以上研究的结论都需要更多的数据及样本研究来证实。
此外，辅助治疗方面结合LCCA相关基因突变情况的研究，EGFR突变和KRAS突变是最常见的基因突变型，少部分患者可检测出ALK基因突变，提示部分LCCA可通过靶向药物进行辅助治疗。Toyokawa等［23］研究发现囊腔型肺腺癌患者中PD-L1蛋白高表达率，具体原因尚不明确，可能和慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、持续存在的炎症反应、吸烟等诱导PD-L1蛋白表达有关。囊腔型肺腺癌患者中PD-L1表达率明显高于非囊腔型肺腺癌患者。这提示囊腔型肺腺癌患者可能通过PD-1或PD-L1抑制剂辅助治疗成功治愈。
LCCA的形态特点与预后相关，特别是壁结节、多囊腔，而不仅仅是肿瘤原发病灶的大小。Shen等［15］和Ma等［20］对LCCA的CT形态与预后的关系进行了随访，发现不同类型LCCA的预后存在差异，Ⅱ型和Ⅲ型的预后似乎更差。Ⅰ型囊腔型肺腺癌患者的总生存期很好，Ⅱ型囊腔型肺腺癌患者的总生存期最差。Ⅱ型、囊壁厚度和实性成分是影响囊腔型肺腺癌患者总体生存期的独立预测因素。Ⅲ型囊腔型肺腺癌，较大的囊腔和厚实的囊壁是肺腺癌分化较差的因素，与LCCA病理亚型的侵袭性相关。按照目前肺癌的TNM分期，大多数患者为Ⅰ期疾病，Ⅱ-Ⅳ期疾病发生率较低［6］。但关于该病的预后尚未有确切结论，Hanaoka等［29］回顾了50例患者后报道说，如果在肿瘤早期行手术切除，含囊腔肺癌患者的术后生存率与不含囊腔肺癌患者的术后生存率相当。Jung等［14］认为其预后比不含囊腔的肺癌更差，这可能与囊腔内血管侵犯或致癌物残留有关。虽然薄壁囊腔型肺癌通常被认为进展缓慢，但某些病例可能进展非常迅速。Deng等［30］的研究发现LCCA的进展不受限制，薄壁LCCA可发生转移。在回顾性分析了囊腔型肺癌患者动态复查CT的情况后Deng等［30］建议，新发肺囊性病变的患者可在3个月内每月复查1次CT，影像学中的恶性征象，如囊壁不规则增厚、囊腔缩小、实质增多等，有利于早期发现、诊断和治疗疾病。如果囊性病变持续存在，患者需要接受更长时间的CT扫描复查。
展望
目前已有的研究结论支持LCCA的形态学特征与侵袭状态、病理亚型、基因表达等具有相关性并能帮助预测患者的预后，因此结合形态学分型来评估肿瘤分期，决策早期LCCA的手术治疗及后续管理非常有意义，但有关形态学分型的研究比较多，经典的有Mascalchi等［11］分型、Fintelmann等［12］分型、Zhu等［13］分型和Shen等［15］分型。目前研究中应用比较多的应该为Shen等［15］提出的分型，被大部分研究者认可，但现有的研究多为观察性、回顾性研究，缺乏对照组，样本量也比较少，存在选择偏倚，具体参照哪个分型来评估肿瘤分期，决策手术治疗及后续治疗仍然需要进一步研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 成俊：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、对文章的知识性内容作批评性审阅；郭春芬：实施研究、起草文章、支持性贡献；吴坤、过江：对文章的知识性内容作批评性审阅、行政、技术或材料支持、指导、支持性贡献；康松涛：对文章的知识性内容作批评性审阅、行政、技术或材料支持、支持性贡献；陈剑：酝酿和设计实验、分析/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、行政、技术或材料支持、指导、支持性贡献
参考文献 （略）
（收稿日期：2024-09-08）
（本文编辑：孙娟娟）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中华胸心血管外科杂志》2025年2月第41卷第2期）
