杜鑫 郭超 黄诚 陈野野 张晔 高超 高雪涵 刁夏尧 李单青
中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科，北京100730
通信作者：李单青Email：lishanqing＠pumch.cn
【摘要】胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的恶性肿瘤，发病率1.3～2.6/100万，因受制于发病率低，缺乏细胞及动物模型，所以对于胸腺瘤的研究相对较少，其诊疗进展也相对缓慢。2021年第5版《WHO胸部肿瘤分类》及2024年美国《NCCN（National Comprehensive Cancer Network）肿瘤学临床实践指南：胸腺瘤与胸腺癌》的更新对于胸腺瘤的诊疗策略又提出很多新的观点和建议。本文结合近年来最新的研究进展对胸腺瘤的研究和治疗进行综述，意在提高临床医师对胸腺瘤的认识，提供治疗参考，促进对胸腺瘤的研究。
基金项目：中央高水平医院临床科研项目（2022-PUMCH-B-011、2022-PUMCH-B-012）；北京市科协金桥工程种子资金（ZZ22006）
胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的恶性肿瘤，也是原发于纵隔的最常见的肿瘤。因其发病率较低，且多以胸腺瘤合并的自身免疫性疾病为首发症状，发病隐匿，因此在临床工作中常常被忽略或漏诊。但随着胸腺瘤发病率的逐渐上升，以及NCCN指南在胸腺瘤方面的逐步完善，使得胸腺瘤更需引起临床医师重视，并在研究进展和治疗策略上不断跟进。
胸腺瘤的定义及流行病学特征
胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的一种前纵隔或异位的胸腺肿瘤，其特征是呈胸腺样器官分化，包括小叶生长、血管周围间隙存在和肿瘤内可见未成熟的T淋巴细胞浸润。所有胸腺瘤在临床上都具有潜在侵袭和转移的可能，因此2015年第4版《WHO胸部肿瘤分类》将所有病理类型的胸腺瘤均归为恶性肿瘤，肿瘤成分为恶变的胸腺上皮细胞［1-2］。
胸腺瘤占所有恶性肿瘤的0.2％～1.5％，其年发病率1.3～2.6/100万，在美国及亚太地区发病率相对较高。常见的发病年龄为50～60岁，中位发病年龄58岁，女性发病人数略高于男性。胸腺瘤是成人中最常见的纵隔原发性肿瘤，约占所有原发于纵隔肿物的56％。但在儿童中，胸腺瘤占纵隔肿瘤的7％左右［3-6］。
胸腺瘤的临床特征和影像学表现
约30％的胸腺瘤患者无任何临床症状，仅行胸部CT检查时被发现；约30％的患者因肿物占位效应引起局部症状而就诊，包括咳嗽、胸痛、呼吸困难、声音嘶哑、喘鸣、Horner综合征、上腔静脉综合征等；另有30％～50％的胸腺瘤患者因出现胸腺瘤相关自身免疫性疾病而在检查时发现［7-8］。至今已有报道的胸腺瘤相关自身免疫性疾病高达123种［9］，最常见的包括重症肌无力（myastheniagravis，MG）、边缘性脑炎、纯红细胞再生障碍性贫血、低丙种球蛋白血症、扁平苔藓等。其中MG最常见，占胸腺瘤患者的25％～40％［10］。
胸腺瘤的影像学表现通常界限清楚，呈圆形或分叶状，质地均匀，但可见异质性、钙化和囊性改变。胸部CT（尤其增强CT）检查能更好地协助临床医师评估肿物大小、密度、与周围重要脏器的关系，以及胸腔内转移情况。对于CT难以辨别的囊性或实性肿物，胸部MRI是一个很好的鉴别手段。β-HCG和AFP阴性、无其他部位淋巴结肿大、与甲状腺不相连等征象，有助于将胸腺瘤与生殖细胞肿瘤、结节病、胸骨后甲状腺肿等其他纵隔占位相鉴别。18-FDG PET-CT并不常规用于胸腺瘤诊断，除B3型胸腺瘤外，其他病理类型的胸腺瘤并不表现出较高的18-FDG摄取，但对于全身转移评估有一定帮助［11］。
胸腺瘤的病理分型
2021年国际癌症研究机构（International Agency for Re-search on Cancer，IARC）发行的第5版《WHO胸部肿瘤分类》［12］删除了2015年第4版《WHO胸部肿瘤分类》［13］中的微小胸腺瘤和硬化性胸腺瘤两种分型。将胸腺瘤分为A型、不典型A型、AB型、B1型、B2型、B3型胸腺瘤、伴有淋巴间质的微结节型胸腺瘤、化生型胸腺瘤和脂肪纤维腺瘤。具体分型标准见表1。
胸腺瘤的肿瘤分期
由于Masaoka-Koga分期与胸腺瘤预后密切相关，且分类方法简洁，因此被广泛应用于胸腺瘤［14］。第5版《WHO胸部肿瘤分类》中引入了国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）推荐的TNM分期系统，并推荐在日常诊疗中并行使用。TNM分期和Masaoka-Koga分期对照详见表2。
胸腺瘤的病因及发病机制
目前尚未发现与胸腺瘤发病相关的环境因素［5］，其中已报道的辐射或器官移植后出现的胸腺瘤可能仅为巧合［15-16］。研究发现，胸腺瘤患者发生第二种恶性肿瘤的风险是对照组的3～4倍，但目前尚不清楚这种癌症易感性是否与遗传或免疫缺陷相关［5，17-18］。
胸腺瘤表现出很低的体细胞突变负荷，尽管它们会有广泛的拷贝数变异［19-21］。胸腺瘤中最常见的基因突变是GTF2I p.L424H的错义突变，这与细胞凋亡、细胞周期控制、DNA损伤反应和受体酪氨酸激酶信号传导通路显著相关［22］。但GTF2I p.L424H的错义突变仅局限于A型和AB型胸腺瘤［21-23］。HRAS基因的突变也主要局限于A型和AB型胸腺瘤，而NRAS和TP53的突变在B2型和B3型胸腺瘤中更常见。相比之下，FOXC1肿瘤抑制基因的缺失在整个胸腺瘤谱系中都存在［24］。在胸腺瘤中未检测到靶向突变（如EGFR或KIT基因），而非整倍体变异以及与自身免疫靶点相关基因（包括CHRNA1、RYR3和NEFM）的过表达在合并MG的胸腺瘤患者中更普遍［21］。在A型和AB型胸腺瘤的19q13.42染色体上可见large microRNA簇过表达［25］。目前为止尚未明确与胸腺瘤发病相关的驱动基因。
胸腺瘤的治疗
1.手术治疗
目前手术切除仍是胸腺瘤最主要的治疗方式，对于能够达到R0（无肿瘤残留）切除的患者，手术为首选的治疗手段［26-28］。对于肿瘤完全包绕在胸腺中的患者，行肿瘤及胸腺切除即可［29］。对于肿瘤已突破胸腺组织，或合并MG等胸腺瘤相关自身免疫性疾病的患者，应行胸腺扩大切除术，包括胸腺、双侧纵隔胸膜、纵隔和心包周围的脂肪组织、主肺动脉窗脂肪组织、受侵犯的组织器官、以及至少包括N1区在内的淋巴结清扫或采样［30-31］。与其他恶性肿瘤不同，对于肿瘤侵犯肺、心包和血管的Masaoka-Koga Ⅲ期胸腺瘤，只要受侵组织能够一并切除，即使需行血管置换术，患者也能获得更好预后［26，32-34］。另有研究表明，对于Masaoka-KogaⅣA期的胸腺瘤，如可同时完全切除胸膜转移瘤，患者同样可在手术后获益［34-35］。
自1939年Blalock等［36］经胸骨正中切口完成首例胸腺切除术以来，经胸骨正中切口（Median sternotomy，MS）的胸腺瘤切除术一直沿用至今。对于肿瘤较大，或侵犯周围脏器的胸腺瘤，经胸骨正中切口确实能缩短手术时间、更有助于达到R0切除［37］。但自1993年胸腔镜手术（video assisted thoracic surgery，VATS）首次应用于胸腺切除术［38］，目前微创手术（minimally invasive surgery，MIS）已成为治疗胸腺瘤（尤其是早期胸腺瘤）的最常用手术方式。研究表明，Masaoka-Koga Ⅰ-Ⅱ期、甚至部分Masaoka-Koga Ⅲ期胸腺瘤患者，MIS与MS的手术切除率、5年生存率差异无统计学意义，MIS创伤更小、疼痛更轻、恢复更快［39-44］。因此，如果术前评估MIS能够达到与MS同样的肿瘤切除程度，则更推荐行MIS［45-49］。
2.放疗和化疗
术前评估手术可达到R0切除的情况：对于术后达到R0切除的Masaoka-Koga Ⅰ期患者，无需行辅助治疗［50］；Masaoka-Koga Ⅱ-Ⅳ期患者可考虑行辅助放疗［51-56］。对于术后达到R1（显微镜下可见肿瘤残留）切除的患者，建议行术后放疗［57］。对于术后达到R2（肉眼可见肿瘤残留）切除的患者，建议行术后行放疗、化疗［50，58］。
术前评估手术无法达到R0切除的情况［59-64］：局部晚期的患者，存在潜在R0切除可能者，可先行新辅助化疗后再行手术评估；评估无潜在R0切除可能者，行根治性同步放、化疗。存在肿瘤孤立性转移或同侧胸膜腔转移的患者，存在潜在R0切除可能者，可行新辅助化疗后再行手术评估；无法耐受手术或无潜在R0切除可能者，可考虑行热消融、放疗、化疗或仅行观察。已经出现广泛胸腔外转移的患者，建议行姑息性化疗。
放疗剂量应根据肿瘤是否完全切除及放疗目的决定［65-69］。对于无法手术切除或术后达R2切除的患者，建议放疗剂量60～70Gy。对于术后达到R1切除的建议放疗剂量54Gy。对于已经达到R0切除、或切缘距离肿瘤过近的，辅助放疗剂量为45～50Gy［57，70］。放疗范围应包括肿瘤、潜在肿瘤残留区域及整个胸腺区域，无明确淋巴结转移者不推荐行淋巴结区放疗［71］。
化疗推荐用于术前新辅助治疗及无法行手术切除的胸腺瘤患者（部分Masaoka-Koga Ⅲ-ⅣA期和ⅣB期）［59-62，64，72］。胸腺瘤的一线化疗方案为CAP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋顺铂）［73-74］。新辅助化疗的目的是缩小肿瘤体积和侵犯范围，甚至是降低肿瘤分期，以达到可行手术切除的目的。通常行2～4个周期的新辅助化疗后，再次进行手术评估。对于评估无手术切除可能性的患者，化疗的目的主要为缓解症状。
3.靶向和免疫治疗
目前尚未发现胸腺瘤中可用于靶向治疗的相关靶点。尽管有研究发现VEGF、KIT、PDGF和PDGFRα在胸腺上皮及胸腺上皮肿瘤中过表达［75-78］，但临床试验证实，舒尼替尼作为VEGFR、KIT、PDGFR多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，治疗胸腺瘤的客观缓解率仅6％，不能作为治疗胸腺瘤的有效手段［79］。
虽然PD-L1在部分胸腺瘤的胸腺上皮细胞中高表达［80-82］，但Cho等［83］发现，经帕博利珠单抗治疗的7例胸腺瘤患者中，2例达到部分缓解，5例病情稳定，但三级及以上的免疫相关不良事件发生率高达714％。因此，对于免疫检查点抑制剂（immune checkpo intinhibitors，ICIs）在胸腺瘤的应用还存在质疑。
胸腺瘤的预后
研究表明Masaoka-Koga分期和肿瘤切除的完整性是胸腺瘤预后最主要的独立危险因素，肿瘤分期越早、切除程度越高，患者预后越好［32，84-85］。研究报道，Masaoka-Koga Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者的术后10年生存率分别为80％、78％、47％和30％［86］。随着围手术期综合治疗体系逐渐成熟，以及对胸腺瘤相关自身免疫病治疗的关注，目前胸腺瘤患者的生存期较前大幅提升。
有关胸腺瘤预后的分子标志物方面，研究证实GTF2I p.L424H突变是对于胸腺瘤患者无病生存期和总生存期的有利因素［22，87］，而高肿瘤突变负荷、染色体不稳定和TP53突变与预后不良相关［87-89］。PD-L1高表达是否与胸腺瘤患者生存期较差相关还存在争议［82，90-92］。其他方面，包括SOX2和CAIX（CA9）的表达，以及KSR1、ELF3、IL1RN和RAG1基因的甲基化状态，是否能作为预测胸腺瘤预后的生物标志物，还有待进一步论证［93-94］。
胸腺瘤的总结与展望
2015年美国癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划完成，通过分析发现了很多对肿瘤形成和发展相关的突变基因，据此研发出了针对性的靶向治疗药物。胸腺瘤是该计划中的最后一个癌症组，也是目前为止对于胸腺瘤在分子水平规模最大、最全面的研究项目，共涉及105例胸腺瘤。遗憾的是，胸腺瘤表现出极低的肿瘤突变负荷，仅基因GTF2I突变在A型和AB型胸腺瘤中得到证实［21-22，95］。因此，对于胸腺瘤的研究重点也转向DNA修饰、组蛋白修饰、非编码RNA调控等表观遗传学方面的研究。但目前关于胸腺瘤的发病机制仍不明确。
由于始终未发现与胸腺相关的突变基因，因此至今未研发出可用于治疗胸腺瘤的靶向药物。而由于ICIs在胸腺瘤治疗中会诱发致命性的免疫毒性反应，因此目前ICIs在胸腺瘤中也无法安全应用［83］。放疗和化疗近些年来并未出现革命性的进展，无非是化疗药物毒性的降低和放疗精准性的提高，手术仍是治疗胸腺瘤的主要手段。与其他恶性肿瘤不同，即使Masaoka-Koga Ⅲ-ⅣA期的胸腺瘤，如可达到R0切除，患者同样可术后获益［32-35］。MIS与MS的患者生存率差异无统计学意义，但MIS创伤更小［39-44］。因此对于胸腺瘤治疗，医师自身的手术水平以及能否达到R0切除，才是能否手术和选择手术方式的依据。
目前，胸腺瘤预后方面尚无可靠的生物标志物，尽管在A型和AB型胸腺瘤中发现存在GTF2I基因突变，但其作为用于评估胸腺瘤预后的生物标志物仍有待确定［22］。目前尚无可以预测胸腺瘤对化疗敏感性和ICIs毒性反应的生物标志物，上述生物标志物的发现将在现有治疗手段基础上大大增加患者获益。
综上所述，胸腺瘤作为一种发病率较低的少见疾病，在肿瘤的发生、发展、治疗和预后评估方面还有很多未知问题需要去探索。同时，胸腺瘤细胞系、类器官模型和动物模型缺失也导致了胸腺瘤机制研究的停滞不前，胸腺瘤研究和治疗任重而道远。
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作者贡献声明 杜鑫：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析，获取研究经费；郭超：酝酿和设计实验，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导；黄诚：酝酿和设计实验，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导；陈野野、张晔、高超：酝酿和设计实验，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导；高雪涵、刁夏尧：采集数据，分析/解释数据，支持性贡献；李单青：酝酿和设计实验，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导
参考文献（略）
（收稿日期：2024-11-01）
（本文编辑：赵晓华）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中华胸心血管外科杂志》2025年1月第41卷第1期）
