中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会 陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会
通信作者：廖子君，陕西省肿瘤医院内一科，西安710061，Email：liaozijun66@sina.com；罗志国，复旦大学附属肿瘤医院内科，上海200032，Email：luozhiguo88@aliyun.com
【摘要】不明原发肿瘤（CUP）是指经组织学确认的转移性上皮来源的癌或神经内分泌肿瘤，且经详细病史询问、体格检查、肿瘤标志物与免疫组织化学检测以及影像学检查等，并由专家进一步判定，最终仍未确定组织来源的恶性肿瘤。目前，CUP确切的发病因素、发生机制均不十分清楚。治疗方面尚缺乏充分的循证医学依据，且无标准治疗方案推荐，通常需进行MDT讨论，达成一致意见。同时，CUP患者的根治性治疗机会较少，多数患者预后不良。因此，目前CUP准确诊断及有效治疗仍是临床面临的巨大挑战，故中国抗癌协会多原发与不明原发肿瘤整合康复专业委员会和陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会组织全国相关领域专家制定本共识，旨在为肿瘤临床医生诊断和治疗CUP提供参考。
【关键词】不明原发肿瘤；免疫组织化学与基因检测；诊断与治疗；随访
基金项目：国家自然科学基金（81572699）
不明原发肿瘤（carcinomas of unknown primary，CUP）总体发病率虽较低，但死亡率却较高。目前，关于CUP发生影响因素、发生机制尚不十分明了；因其转移部位极为广泛，临床表现千差万别，尽管现今有众多检查方法（包括PET-CT、分子基因检测），但对于进一步明确可疑CUP的组织来源、原发肿瘤部位的判定仍有相当大的难度。对于CUP治疗，目前并无标准治疗方案，仍处于探索阶段，其中美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会及中国抗癌协会指南具有一定的参考价值。鉴于此，中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤整合康复专业委员会与陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会组织全国知名专家编写了该专家共识，旨在为肿瘤临床医生诊治CUP时提供参考。本共识证据等级参见表1。
一、概述
关于CUP的定义，一直存在分歧。根据现有文献资料，CUP是指经组织学确认的转移性上皮来源的癌或神经内分泌癌，且经详细病史询问、体格检查、肿瘤标志物与免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测以及影像学检查等，并由专家进一步判定，最终仍未确定原发肿瘤的恶性肿瘤。CUP通常不包括非上皮来源的黑色素瘤、软组织肉瘤、淋巴瘤等，其主要病理类型为腺癌、鳞癌、未分化癌及神经内分泌癌。
（一）流行病学
1.发病情况：依据不同的国家和地区、不同的作者、不同的报道时间，CUP发病率存在较大差异，一般为（6~16）/10万，占所有恶性肿瘤的2.3%~7.8%［1］；仅20%~27%的患者死亡前才明确原发肿瘤［2］；甚至20%~50%的CUP患者，即使在尸检后亦无法明确原发肿瘤［3］。近年来，随着诊断技术的进步，CUP发生比例呈下降趋势。2022年美国诊断出30620例CUP，仅占美国所有肿瘤的2%［4］。CUP发病率随年龄增长而增加，平均诊断年龄为60岁，高发年龄段为60~75岁，男性高于女性［5］。
2.转移部位：CUP转移部位十分广泛，常见转移部位有淋巴结、肝、肺、骨骼和脑实质，少见转移部位为卵巢、骨髓、脑膜、胸膜、腹膜等［6］。Grau等［2］报道，CUP中淋巴结为最常见的转移部位，约占15%；脏器转移约占85%，其中腹腔内转移占35%~50%、骨转移占5%~25%。Pavlidis等［7］指出，约33%的CUP患者被诊断时在≥3个器官中已发生转移。尸检病例研究结果显示，CUP患者最常见的原发肿瘤部位为肺（27%）、胰腺（24%），其次为肝脏或胆管（8%）、肾脏或肾上腺（8%）、结肠（7%）和生殖器官（前列腺2%、睾丸0.3%、卵巢/子宫4%、子宫颈0.7%）［8］。
（1）淋巴结转移：淋巴结转移部位以颈部淋巴结高发，而颈部淋巴结转移癌约70%来源于头颈部原发肿瘤，锁骨上区的CUP绝大部分原发部位为胸部器官［9］。
（2）骨转移：Rougraff［10］报道CUP骨转移为3%~4%。一般而言，肿瘤骨转移有一定规律性，肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌为常见的原发肿瘤，且以脊柱转移最为常见，其次为骨盆、股骨、肋骨［11］。
（3）脑转移：Taillibert等［12］报道，临床上约15%的脑转移瘤患者未能明确其原发肿瘤，占实体肿瘤脑转移的3%~5%。但中国学者石易鑫等［13］对159例脑转移瘤进行的回顾性分析结果表明，CUP患者占32.1%，近1/3的患者无法明确原发肿瘤。脑膜转移瘤的病理学诊断通常比较困难，且亦存在原发肿瘤不易被发现的情况［14］。Laigle-Donadey等［15］对1904—2003年报道的198例硬脑膜转移瘤进行回顾性分析发现，9.6%硬脑膜转移瘤患者难以明确原发肿瘤。
（4）卵巢转移：卵巢转移癌多发生于绝经前女性，发病年龄在40~48岁之间［16］。Lee等［17］报道，42.9%的转移性卵巢癌患者有原发恶性肿瘤病史，54.5%的患者同时发现原发肿瘤和转移性卵巢癌，仅有极少数患者不能明确原发肿瘤。
（5）胸膜、腹膜转移：恶性实体肿瘤胸膜、腹膜转移导致的主要结果为胸腹腔积液，恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤患者常见合并症之一，约占所有积液的45%。Saif等［18］报道，有高达20%的恶性腹膜腔积液原发肿瘤不明。
（6）骨髓转移：实体肿瘤骨髓转移率极低，Tyagi等［19］检测了2860例实体肿瘤患者骨髓标本，有22例发生骨髓转移，发生率仅为0.8%。但Tasleem等［20］报道，在已明确的实体肿瘤患者中，行骨髓活检的患者有17.7%~25%发生骨髓转移。虽然实体肿瘤骨髓转移率很低，但CUP所占比例却较高。Kucukzeybek等［21］报道，在58例实体肿瘤骨髓转移的患者中，有32.8%的患者原发肿瘤不明。
（二）发生机制
目前，CUP确切的发病因素、发生机制均不十分清楚，存在多种理论或观点。就发生因素而言，吸烟者有罹患CUP的风险［22］。另外，2型糖尿病（1.8倍）和自身免疫性疾病亦与发生CUP风险增加有关［23］，多发性肌炎或皮肌炎的相对风险为3.5倍，原发性胆汁性肝硬化为1.8倍［24］。高体脂指数、低社会经济地位和黑种人族裔背景可能是CUP发生的额外风险因素。一项基于瑞典家族癌症数据库分析的研究显示，2.8%的CUP病例为家族性（即父母一方和后代均被诊断为CUP），部分CUP患者的发病部位与其一级亲属原发肿瘤部位有显著相关性；许多因CUP死亡的患者，其转移灶部位甚至与其亲属中的原发肿瘤部位相同［25］。因此，CUP可能有遗传学基础。就发生机制而言，有学者认为，可能是原发灶过小且生长缓慢或微小原发灶生长受宿主免疫抑制，并发生消退［26］。一些学者还认为，CUP可能因其原发肿瘤太小或位置隐蔽，现有检查方法难以发现［27］。另外，转移癌的生物学特性可能与原发肿瘤不同，使原发肿瘤尚未被发现，患者即死于转移癌。
（三）临床分型与分期
关于CUP的分型，目前主要根据其对治疗反应及预后进行分类，通常分为预后良好型与预后不良型，具体分型见表2。一般而言，对于可疑CUP患者进行系统检查后明确了原发肿瘤，其分期按已知原发肿瘤进行分期，除乳腺癌同侧腋窝淋巴结转移且无远处转移（如脑、肺、肝、骨等）外，其他CUP临床分期均为晚期（Ⅳ期）。但目前对于CUP尚无统一分期标准，包括2024年第1版美国国立综合癌症网络指南亦无明确分期，仅颈部淋巴结CUP分期建议参考国际抗癌联盟、美国癌症联合委员会头颈部恶性肿瘤TNM分期标准中的颈部淋巴结转移癌的临床N分期。
参考意见：①对于已明确的原发肿瘤的临床分期建议按美国癌症联合委员会的TNM分期，若其后进行了原发肿瘤根治性手术切除，建议进行术后病理分期（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②对于CUP临床分型，建议根据转移灶组织病理类型分为预后良好型与预后不良型（证据级别：2A类；赞成率：100%）；③建议将CUP恶性浆膜腔积液、骨髓转移癌归为预后不良型（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
二、CUP的筛查
对于长期存活的CUP患者，建议遵守为普通人群推荐的癌症筛查指南，其中包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和皮肤癌筛查。如果家族病史和/或分子检查怀疑存在种系癌症易感基因突变，建议提供遗传咨询和检测；如果得到证实，种系癌症诱发突变则应进行额外筛查。
三、可疑CUP检查
（一）一般检查
1.病史询问：既往肿瘤病史、组织活检史或肿瘤病灶切除史、退行性病变史及家族肿瘤病史等，对可疑CUP进一步明确原发肿瘤尤为重要。
2.临床表现：CUP通常表现为全身广泛转移，具有较强的侵袭性。虽然某些转移模式提示了可能的原发肿瘤，但CUP可发生于任何部位，>50%的CUP患者可出现多个部位受累［28］。绝大多数CUP患者常常缺乏原发肿瘤的表现，仅表现出转移灶症状或全身症状（如食欲减退、体重减轻、恶液质等），少数是通过常规检查或意外发现。脑转移灶伴明显周围水肿的患者可出现颅内高压症状与体征，如头晕、头痛、呕吐等。骨转移疼痛为肿瘤侵犯骨皮质所致，多为持续性、进行性加重；严重的脊柱转移瘤可伴有脊髓和神经根的压迫而出现截瘫。骨髓转移癌最常见临床症状为骨痛、脊髓压迫和病理性骨折、出血，还有一些不典型症状，如不明原因发热、乏力、消瘦、肝脾肿大等。恶性浆膜腔积液包括心包腔、胸腔、腹腔积液，其临床表现、体征与积液生长速度、积液量密切相关，少量积液可无任何症状，大量积液可出现心包填塞、呼吸困难、腹部膨隆等。
3.体格检查：除常规体格检查外，泌尿生殖系和直肠是重点检查部位。女性患者应进行乳房和子宫附件等盆腔区域的检查，男性患者应行前列腺检查。有阳性体征的患者可侧重检查特定部位，如腋窝淋巴结肿大女性患者，乳腺检查应视为重点；颈部淋巴结肿大患者，应侧重头颈部及胸部检查。
参考意见：①对于已获得转移灶组织病理学诊断的可疑CUP患者，建议详细询问病史（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②根据可疑CUP患者临床症状及体征，建议进行有针对性的体格检查（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
（二）影像学检查
对于可疑CUP常规影像学检查而言，X线、B超、CT、MRI、骨扫描等是寻找原发肿瘤初始首选检查方法，详见表3。
1.常规影像学检查：X线检查是原发性骨肿瘤与转移性骨肿瘤诊断的常用方法之一，大部分骨转移瘤表现为溶骨性破坏。建议对疼痛性病变和/或骨扫描阳性病变和/或负重部位有骨折可能的病变进行诊断性影像学检查；对于可疑CUP女性患者建议进行乳房X线检查。目前，CT检查已被广泛用于可疑CUP患者原发灶的寻找及分期，对位于肺、胰腺、结肠或肾脏等部位的原发肿瘤具有较高的敏感性。一项对纳入879例可疑CUP患者进行CT检查的研究结果显示，CT检查明确胰腺癌诊断率为86%、结直肠癌为36%、肺癌为74%［29］。在对于可疑CUP患者进行初始影像学基线检查时，建议胸部、腹部及盆腔CT平扫加增强。对于颅脑、乳腺、肝脏、胰腺、脊髓和骨骼肌肉系统原发性肿瘤，以及转移性肿瘤的影像学检查，建议首选MRI。对于孤立性腋窝淋巴结转移性腺癌的女性患者，乳腺钼靶和超声检查均为阴性时，MRI可检出75%的原发乳腺癌［30］。
2.PET-CT检查：有研究报道［31］，在25%~75%的可疑CUP患者中，联合PET-CT检查可确定原发肿瘤部位。一项关于PET-CT在可疑CUP患者中应用的Meta分析中发现，在11项研究的433例可疑CUP患者中，有37%的可疑CUP患者明确了原发肿瘤，其敏感性和特异性均为84%；另外，全身18F-FDG PET-CT只能在约1/3的CUP病例中确定原发肿瘤［32］。Rusthoven等［33］对4项研究的107例可疑CUP患者进行了Meta分析，结果显示PET-CT检查出了29例患者（27.1%），常规影像学检查未发现的原发肿瘤和远处转移病灶。虽然，PET-CT在可疑CUP中寻找原发肿瘤、准确临床分期、治疗方案制订等方面具有重要价值，但PET-CT对直径0.4~1cm的病灶进行重建时空间分辨力降低，对极微小的肿瘤存在假阴性［34］。因此，目前对于可疑CUP患者初始常规检查选择PET-CT尚存在争议，因目前还缺乏大型前瞻性随机对照研究的验证，在现有指南中尚未被推荐作为CUP初始检查的首选方法。美国国立综合癌症网络指南建议，只有对增强造影剂禁忌证的可疑CUP患者才使用PET-CT代替CT或MRI进行初步评估。欧洲肿瘤内科学会指南建议，对于单发或偶发转移性CUP患者、怀疑头颈部肿瘤颈部淋巴结转移的CUP患者可进行PET-CT检查［35］。
参考意见：①对于已获得转移灶组织病理学诊断的可疑CUP患者，建议将X线、B超、CT检查作为初始寻找原发肿瘤的基本检查（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②对于骨转移的可疑CUP患者，建议全身骨扫描检查（证据级别：2A类；赞成率：100%）；③高度怀疑乳腺、腹部、盆腔、骨与软组织为原发肿瘤部位的CUP患者，建议将MRI作为进一步检查方法（证据级别：2A类；赞成率：100%）；④对于以上常规影像学检查后仍未明确原发肿瘤部位，建议进行全身PET-CT检查（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
（三）可疑CUP内镜检查
在可疑CUP患者中，内镜检查作用有限，除非有相关临床症状或影像学检查提示原发肿瘤可能，一般不推荐将内镜作为常规检查。一般而言，通常根据患者临床症状、影像学检查结果而选择相应内镜检查，发现可疑病灶则需活检。如高度怀疑原发性头颈部肿瘤，可行鼻咽镜和喉镜等检查。
参考意见：建议根据CUP患者临床症状及影像学检查结果进行有针对性的内镜检查，包括活检（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
（四）可疑CUP相关肿瘤标志物检测
虽然血液中各种肿瘤标志物（如癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原125、糖类抗原19-9、糖类抗原72-4、糖类抗原15-3、前列腺特异性抗原等）的升高与其原发肿瘤类型有一定关系，但特异性、敏感性均不强，在确定原发肿瘤部位方面的价值有限，通常不能作为诊断依据［36］。可疑CUP相关肿瘤标志物检测建议见表5。
参考意见：①高度怀疑前列腺癌的CUP患者，建议进行前列腺特异性抗原检测（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②高度怀疑生殖细胞肿瘤的CUP患者，建议β-人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白检测（证据级别：2A类；赞成率：100%）；③高度怀疑卵巢的CUP患者，建议糖类抗原125检测（证据级别：2A类；赞成率：100%）；④高度怀疑消化道的CUP患者，建议癌胚抗原、糖类抗原19-9检测（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
（五）病理学检查
一旦获得肿瘤转移部位的组织活检标本，病理学检查首先应明确肿瘤细胞的基本类型，尽可能确定肿瘤原发部位；可通过常规苏木精-伊红染色观察肿瘤细胞的形态结构特征，如砂粒体和乳头状形态多见于卵巢癌、甲状腺癌，印戒细胞多见于胃肠道腺癌等。在对可疑CUP进行全面、系统影像学检查后，若明确了原发肿瘤所在位置，需对原发肿瘤组织活检，进行常规病理学检查及IHC检测。
参考意见：①建议对转移灶进行基本的组织病理学分类（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②若明确了原发肿瘤部位，建议对原发肿瘤进行组织活检及常规病理检查（证据级别：2A类；赞成率：100%）；③对于怀疑恶性浆膜腔积液的CUP患者，建议利用细胞蜡块技术进行脱落细胞学检测（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
（六）液体活检
液体活检技术在判断CUP的组织来源上仅有少许研究报道［37］。Lu等［38］认为，对循环肿瘤细胞的分选结合CK7、CK20等标志物的免疫荧光染色可协助CUP组织来源的判断。Cohen等［39］报道，利用游离细胞DNA和蛋白标志物的泛肿瘤早期筛查工具Cancer SEEK在筛查阳性（即患有肿瘤）患者的组织来源判断上达到了83%的准确度。
参考意见：不常规推荐液体活检，建议在通过肿瘤组织病理检查、IHC及分子基因检测后仍不能明确原发肿瘤时，可考虑液体活检（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
（七）IHC检测
据Rougraff等［40］报道，单纯依靠常规组织病理学检查，有60%的可疑CUP原发肿瘤不能确定。基于大多数原发性肿瘤与转移性肿瘤的蛋白表达谱存在一致性，IHC检测可提供肿瘤谱系、细胞类型等信息，辅助确定CUP的病理类型、肿瘤原发部位等。一般而言，用IHC推测原发肿瘤时，其染色通常以递进方式进行。首先，通过IHC检测角蛋白AE1/AE3、淋巴细胞共同抗原、S100、黑色素瘤抗原-45和波形蛋白等标志物初步判断组织学来源，以确定肿瘤属于癌、淋巴瘤、软组织肉瘤或黑色素瘤，即明确肿瘤谱系；第2步，通过第1步部分标志物缩小范围，确定肿瘤细胞亚型，如腺癌、鳞癌、神经内分泌癌、生殖细胞肿瘤或间皮瘤等；第3步，通过进一步的IHC标志物的组合，推测原发肿瘤部位，如甲胎蛋白阳性，可能来源于肝脏；详见表6。对于可疑CUP，IHC标志物选择建议采用2种以上联合。Dennis等［41］报道，采用包含10个IHC标志物的组合鉴别腺癌的原发肿瘤部位，诊断准确率可达88%。目前分子生物学也在不断地发展中，对CUP的诊断带来了新的希望（表7、8），同时已经在CUP的治疗中起到关键作用。
参考意见：①对转移灶肿瘤组织标本，建议进行常规IHC检测（证据级别：1类；赞成率：100%）；②IHC检测，建议分层、分步进行（证据级别：1类；赞成率：100%）；③建议根据组织病理结果，有针对性选择IHC标志物（证据级别：1类；赞成率：100%）；④对于已明确原发肿瘤的患者，建议获取原发肿瘤组织标本，且根据特定部位肿瘤选择有针对性的免疫标志物进行检测（证据级别：1类；赞成率：100%）。
（八）可疑CUP分子基因检测
转移部位肿瘤细胞的基因表达谱与其原发部位肿瘤的基因表达谱存在相似性。因此，通过对比转移性肿瘤组织样本与已知来源的肿瘤分子特征的相似性，一般可推测出转移性肿瘤最可能的组织来源［42］。
基因表达谱分析技术是基于信使RNA（mRNA）、DNA或微RNA（microRNA，miRNA）平台，通过对获取的CUP组织进行实时反转录酶聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）、基因芯片或二代测序（next-generation sequencing，NGS）检测，进一步利用生物信息学方法提取基因特征表达分子作为判断原发肿瘤的特异性“分子指纹”，并建立相应数学模型进行推测与判断；可同时分析10~2000个基因，并能区分6~50种不同的肿瘤类型，用于推测肿瘤组织来源的准确率为85.0%~94.4%［43］。多项研究表明，对肿瘤转移灶石蜡包埋的肿瘤活检组织、肿瘤细胞蜡块或血液等样本进行基因表达谱、NGS等分子检测及人工智能分析可进一步提高IHC推测可疑CUP肿瘤来源部位的敏感性和准确性［44］。Mileshkin等［45］的前瞻性队列研究表明，联合基因突变谱分析与CUP Guide基因表达谱检测有助于更精准的原发肿瘤溯源诊断。Posner等［46］报道，DNA谱和RNA谱分析可发现33%的原发肿瘤部位，作者认为，DNA突变谱分析是信息更为丰富的诊断方法。
目前，有研究者使用基因表达水平、miRNA水平、lncRNA水平等特征构建肿瘤溯源模型，并取得了较高的原发肿瘤诊断准确率。Schipper等［47］通过全基因组测序构建了名为CUP-PA的分类器，该分类器涵盖29种肿瘤类型，临床验证结果表明，可指导68%的可疑CUP患者进行原发肿瘤的判断。有研究者采用肿瘤mRNA荧光定量PCR并结合人工智能的诊断方法，在包含21种肿瘤的5434例肿瘤样本中进行验证，结果表明推测肿瘤来源的准确率为94.6%；与病理诊断进行比较，总体准确率为90%；对低分化癌或未分化癌、鳞状细胞癌的判断准确率分别为90.0%、84.4%［48］。
DNA甲基化图谱可为肿瘤组织分型鉴定、确定可疑CUP组织来源提供重要线索。Moran等［49］基于38种已知肿瘤类型的2790例肿瘤样本DNA甲基化的特点建立了肿瘤分类系统，216例可疑CUP患者中188例（87%）确定了原发肿瘤来源。Stackpole等［50］通过检测血液中的游离细胞DNA靶向甲基化情况，区分不同分期的结肠癌、肝癌、肺癌、胃癌，对CUP组织来源推测的准确率为85%~89%。
1项针对442例CUP患者的研究表明，80%的患者循环肿瘤DNA中可检测到基因变异［51］。
miRNA具有高度稳定性及高度的组织特异性，根据转移灶肿瘤组织的miRNA表达谱可有效地推测原发肿瘤部位。Skilde等［52］报道，miRNA分析技术在推测原发肿瘤方面的准确率达88%。Rosenfeld等［53］基于48个miRNA来确定CUP的组织来源建立了22种肿瘤分类器，在独立测试集上达到了89%的精确度。
参考意见：①基因表达谱分析在帮助明确可能的原发肿瘤方面的临床实用性目前尚无高水平的证据支持，除临床试验外，不建议临床常规使用（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②在经影像学检查（包括PET-CT）、组织病理学检查及IHC检测后，仍无法明确原发肿瘤部位，可考虑NGS检测（证据级别：2A类；赞成率：100%）；③除特定的靶点外（如EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK、HER-2、c-MET、RET、BRCA等），目前尚没有充分证据表明在CUP患者中使用以分子检测结果为指导的肿瘤部位特异性治疗可明显改善近期疗效和远期生存，故建议对于高度怀疑CUP可能的原发肿瘤部位时，进行有针对性的分子基因检测（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
四、诊断
（一）诊断步骤
第1步为原发灶未定肿瘤，即经初步检查暂时未发现明确的原发肿瘤。
第2步为暂定CUP，即虽经初步组织学或胞学诊断为暂未发现原发肿瘤的转移性上皮来源癌或神经内分泌癌，但未经过专家进一步讨论判定。
第3步为确定CUP，即经过组织学最终确认的转移性上皮来源癌或神经内分泌癌，且经过全面、系统检查及专家进一步研究判定，仍未确定肿瘤来源。
（二）CUP诊断标准
多数学者认为，在经过详细病史询问、体格检查，实验室检查、常规影像学（X线、B超、CT、MRI检查）和/或内镜检查、转移灶组织或细胞病理学检查、IHC检测等，仍未能发现原发肿瘤，即可诊断为CUP；PET-CT检查、分子基因检测结果不当作常规诊断标准。
参考意见：①对于CUP诊断，建议多学科（如肿瘤临床学科、影像学、病理学）专家讨论，最终达成一致意见（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②PET-CT检查、分子基因检测结果可作为补充诊断依据（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
五、治疗
迄今为止，CUP治疗尚缺乏充分的循证医学依据，且无标准治疗方案推荐，通常需进行多学科专家讨论，达成一致意见。
（一）根据转移性肿瘤组织病理类型、发生部位制订综合治疗方案
1.转移性腺癌：对于女性腋窝淋巴结转移性腺癌治疗上可同Ⅱ期乳腺癌，采用乳腺癌改良根治术、局部放疗、全身化疗、内分泌治疗、靶向治疗等；对于女性腹膜腔转移性腺癌，选择开腹减瘤术，联合以铂类为基础的化疗；对于男性伴发前列腺特异性抗原升高的转移性腺癌或成骨性骨转移患者，推荐抗雄激素内分泌治疗。
2.转移性鳞癌：常见为颈部与锁骨上淋巴结转移性鳞癌，治疗上主要采用手术切除或放疗；对于腹股沟淋巴结转移性鳞癌，以淋巴结清扫为首选，亦可选择放疗联合系统治疗；其他部位淋巴结转移性鳞癌多来自肺部，可参考非小细胞肺癌系统治疗。
3.转移性神经内分泌癌：转移性神经内分泌癌主要包括小细胞癌与大细胞神经内分泌癌，可参考广泛期小细胞肺癌治疗方案。
4.不同转移部位的治疗选择：表9列出了根据转移性肿瘤组织病理类型、发生部位选择治疗方案。
（1）淋巴结转移癌：应结合病理类型、体能状态评分，选择手术、放疗或联合化疗等的综合治疗。
（2）内脏转移癌：需根据病理类型、疾病进展速度与机体状况决定治疗策略，对于估计可切除的大肿块，应尽可能手术切除。
（3）脑转移癌：单发者可手术治疗，症状明显者需缓解颅内高压，可考虑开颅术或减压术，放疗、化疗均可选择。
（4）肺转移癌：建议全身系统治疗联合局部放疗或手术切除。
（5）肝转移癌：患者全身状况较好且病灶孤立或局限者，手术是首选方法；不适于手术者，可选择肝动脉介入药物灌注和/或栓塞治疗、射频消融治疗等。
（6）骨转移：对于骨转移CUP患者治疗，应根据组织学类型、全身体能状况和生存评估。对于伴有孤立、疼痛、承重部位、潜在性骨折的患者，若患者全身状况良好、肿瘤可切除者选择广泛切除，潜在性骨折者可选择外科固定或选择放疗；若患者全身状况差，可选择单独放疗；对病理性骨折患者可选择外科治疗和椎管减压。
（7）骨髓转移癌：单纯输血等对症支持治疗无法从根本上改善此类的患者生存。研究表明，仅对症支持治疗的患者中位生存期仅为1个月左右，而积极的抗肿瘤治疗（如系统治疗）后生存时间可延长至1年［21］。
（8）孤立卵巢转移或局部进展的肿瘤：一般通过手术可延长患者生存时间，而对伴腹膜播散的患者应避免积极的手术治疗［54］。
参考意见：①对于已经明确原发肿瘤的患者，建议遵循相应原发肿瘤治疗指南或规范（证据级别：1类；赞成率：100%）；②对于最终确定为CUP患者的治疗方案，建议由多学科专家讨论，达成一致意见（证据级别：2A类；赞成率：100%）；③对于孤立性转移的CUP患者，建议首选手术切除或放疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；④对于不同组织病理学类型的CUP患者，建议根据转移瘤发生部位制订治疗方案；头颈部CUP建议将颈部切除和/或放疗±化疗作为非远处转移性疾病的1线治疗方案；高度怀疑CUP为隐匿性原发性乳腺癌，建议遵循原发性乳腺癌治疗原则；女性腹膜浆液性乳头状腺癌的CUP患者，建议采用与Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌相同的治疗方法，即减瘤术后进行卡铂+紫杉醇±贝伐珠单抗系统治疗；对于高度怀疑孤立性腹膜转移癌为卵巢癌、结肠癌所致的CUP患者，建议腹膜切除而不推荐腹腔体外热循环灌注治疗；对于男性骨盆、脊柱下部的成骨性转移和/或血清中前列腺特异性抗原高浓度而高度怀疑前列腺癌的CUP患者，建议按照转移性前列腺癌进行治疗（证据级别：2A类；赞成率：95.45%）；⑤对于有症状、广泛转移、体力状况评分0~2分的CUP患者，或无症状但侵袭性强的CUP患者，建议系统化疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；⑥对于驱动基因突变阳性、广泛转移的CUP患者，建议靶向治疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；⑦对于微卫星高度不稳定、高肿瘤突变负荷、程序性死亡受体配体1高表达、广泛转移的CUP患者，建议使用免疫检查点抑制剂治疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；⑧对于中-大量恶性胸腹腔积液、体力状况评分≤2分CUP的患者，建议充分引流后给予腔内药物（细胞毒药物+生物制剂）联合全身系统治疗（证据级别：2A类；赞成率：95.45%）；⑨对于骨髓转移性CUP患者，建议系统治疗（如化疗）（证据级别：2A类；赞成率：90.90%）。
（二）系统治疗
1.化疗：通常而言，CUP化疗多选择广谱细胞毒药物。目前，多数CUP患者使用的是经验性化疗，而经验性化疗常采用以铂类、紫杉类、吉西他滨、氟尿嘧啶类为基础的方案。对于大多数预后不良型CUP患者而言，经验性化疗在传统上被认为是标准的1线治疗，但获益并不显著，其客观缓解率（objective response rate，ORR）<40%，中位总生存（median overall survival，mOS）时间<11个月，2年生存率<20%［55］。Losa等［56］报道的ORR为25%~35%，mOS时间为8~11个月。1项研究纳入683例CUP患者比较了铂类、紫杉类、吉西他滨、伊立替康在CUP中的疗效，结果显示不同治疗方案之间疗效无明显差异［57］。Hasegawa等［58］认为CUP患者采用器官特异性化疗优于经验性化疗。Hainsworth等［59］采用92基因分类模型对1544例CUP患者组织来源进行鉴定，其中125例（8%）患者推测原发肿瘤为结直肠癌，可能性>80%，32例患者接受结直肠癌的化疗方案，mOS时间为27个月，明显高于经验性化疗，且与已知的结直肠癌患者生存类似。
虽然有初步研究结果显示，根据基因测序预测的原发肿瘤进行“部位特异性”治疗很有前景，但2项随机试验未能证明基于基因表达谱的“部位特异性”治疗优于分别使用卡铂+紫杉醇或顺铂+吉西他滨的标准经验化疗［60］。Rassy等［61］对已报道的4项针对CUP患者的经验性化疗和器官特异性化疗疗效对比的前瞻性研究进行的一项Meta分析亦发现，接受器官特异性化疗的CUP患者有获益倾向，但差异尚未达到统计学意义（P=0.06）。因此，对于经验性化疗与器官特异性化疗孰优孰劣，尚需要更多的循证医学证据。
（1）腺癌化疗策略：以紫杉类药物为基础的化疗治疗CUP腺癌患者，1、2、3、4年生存率分别为42%、22%、17%、17%，mOS时间为10个月［62］。1项随机前瞻性Ⅱ期研究显示紫杉醇+卡铂的临床疗效优于吉西他滨+长春瑞滨，患者mOS、1年生存率和ORR前者分别为11.0个月、38%和23.8%，而后者分别为7.0个月、29%和20%［63］。Greco等［64］报道，在接受多西他赛+顺铂治疗腺癌和分化较差的CUP患者中，ORR为26%，mOS时间为8个月，1年生存率为42%；在接受多西他赛和卡铂治疗的患者中，ORR为22%，mOS时间为8个月，1年生存率为29%。吉西他滨+顺铂治疗CUP的疗效在随机Ⅱ期GEFCAPI01研究中进行了评估，最常见的是未分化腺癌，25%的患者只有1个转移部位，55%的患者（n=21）出现了客观反应，mOS时间为8个月［65］。研究发现吉西他滨+多西他赛作为CUP患者的1线治疗方案具有良好疗效和耐受性，在35例CUP患者中1例达到完全缓解、13例为部分缓解，ORR为40%，中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）期为2个月，mOS时间为10个月［66］。在1项有51例原发肿瘤不明腺癌患者参与的Ⅱ期试验中，卡培他滨+奥沙利铂的1线治疗的ORR为11.7%，mPFS期为2.5个月，mOS时间为7.5个月，耐受性良好［67］。在另一项针对45例CUP患者的Ⅱ期研究中对伊立替康+卡铂进行了评估，结果显示ORR为41.9%，mPFS期为4.8个月，mOS时间为12.2个月，1、2年生存率分别为44%、27%［68］。但该方案存在严重不良反应。1项Ⅲ期随机试验发现伊立替康+吉西他滨是1线治疗CUP患者的有效方案，ORR为18%，mPFS、mOS期分别为5.3、8.5个月［69］。
总之，对于CUP腺癌的化疗策略可参考表10的建议。
（2）鳞癌化疗策略：虽然顺铂+氟尿嘧啶是原发肿瘤不明鳞癌患者最常用的治疗方案［70］，但紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶与顺铂+氟尿嘧啶方案Ⅲ期临床试验比较结果显示，前者疗效更好（完全缓解分别为33%、14%），多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶与顺铂+氟尿嘧啶方案Ⅲ期临床试验比较结果显示，前者疗效也更好（ORR分别为82.8%、60.8%）。
总之，对于CUP鳞癌的化疗策略可参考表11的建议。
（3）神经内分泌癌化疗策略：Hainsworth等［71］评估了紫杉醇+卡铂+依托泊苷对未接受过治疗的转移性神经内分泌癌患者的疗效，在这些患者中，有62%的患者为原发肿瘤不明的神经内分泌癌，ORR为53%，mOS时间为14.5个月，2、3年OS率分别为33%、24%。总体而言，分化不良（高级别）或小细胞亚型的化疗策略，可参考小细胞肺癌治疗指南；对于分化良好者，可参考神经内分泌肿瘤治疗指南。
2.靶向治疗：对于携带基因改变的已知原发肿瘤患者，分子靶向治疗已成为其晚期标准1线治疗。EGFR突变、ALK与ROS1融合阳性的CUP患者强烈暗示非小细胞肺癌为原发肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是其治疗的首选［72］。多项研究显示，对于高度疑似肺腺癌的EGFR敏感突变的CUP患者，临床给予EGFR-TKI或联合治疗，显示出了较好疗效［73］。Ross等［74］报道了伴有ALK融合基因突变的CUP病例，患者在ALK抑制剂克唑替尼靶向治疗后达到部分缓解。对于NTRK基因融合阳性的CUP患者，可选择拉罗替尼、恩曲替尼［75］；对于BRAFV600E基因突变的CUP患者，可以选择从2线开始使用BRAF抑制剂，如果肺部是推定的原发肿瘤部位，可以考虑将BRAF抑制剂用于1线治疗［76］。
塞普替尼（selpercatinib）是一种RET激酶抑制剂，于2022年获得美国食品药品监督局批准，用于治疗在既往系统治疗中或治疗后出现进展或无其他满意治疗方案的晚期或转移性RET基因融合阳性实体瘤；据此，亦可用于转移性RET基因融合阳性的CUP患者。目前仅少数靶向药物适用于CUP患者的1线治疗，CUP单一靶向治疗有效性仍需进一步临床验证。
参考意见：①对于确诊为预后不良的CUP患者，建议首选参加临床试验（证据级别：2A类；赞成率：100%）；②对于确诊为预后不良的、符合化疗条件的CUP患者，建议经验性化疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；③对于确诊预后不良、体力状况评分良好且不能提供临床试验机会的CUP患者，建议将以铂类药物为基础的两药联合化疗作为1线标准治疗，铂类药物联合紫杉类或吉西他滨是首选方案（证据级别：2A类；赞成率：100%）；④在高度怀疑原发肿瘤为胃肠道腺癌的CUP患者中，不建议使用吉西他滨+顺铂、吉西他滨+多西他赛、伊立替康+吉西他滨（证据级别：2A类；赞成率：95.45%）；⑤高度怀疑原发肿瘤为胃肠道的CUP腺癌患者，建议将FOLFOX（mFOLFOX6）方案作为首选治疗方案，FOLFIRI方案可作为1线或2线治疗的首选方案（证据级别：2A类；赞成率：86.36%）；⑥根据对已知原发性肿瘤为鳞癌患者的研究证据以及对CUP鳞癌患者的小型研究，建议将紫杉醇+卡铂或顺铂、多西他赛+卡铂或顺铂、顺铂+氟尿嘧啶、多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶等方案用于CUP鳞癌患者（证据级别：2A类；赞成率：100%）；⑦转移性神经内分泌癌（指低分化或未分化的神经内分泌肿瘤）化疗方案可参照广泛期小细胞肺癌，建议采用以铂类为基础的联合化疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；⑧沿中线分布的低分化或未分化癌的生物学特征类似于性腺外生殖细胞肿瘤，建议采用以铂类为基础的两药联合化疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；⑨对于NTRK融合阳性的CUP患者，建议使用NTRK抑制剂；对于EGFR突变以及ALK和ROS1融合阳性的CUP患者，建议使用相应的TKI治疗；对于BRAFV600E基因突变的CUP患者，建议从2线开始使用BRAF抑制剂进行治疗，如果肺部是假定的原发肿瘤部位，可考虑将BRAF抑制剂用于1线治疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
3.免疫治疗：随着对免疫检查点抑制剂预测生物标志物的识别，免疫检查点抑制剂治疗已成为CUP患者另一种选择。1项对CUP患者免疫特征及其对免疫检查点抑制剂治疗的潜在适用性的探索性研究显示，CUP患者的免疫特征及对免疫检查点抑制剂治疗的反应性与已明确的原发肿瘤相似［77］。1项非随机Ⅰ期多队列GARNET临床试验评估了多塔利单抗（Dostarlimab-gxly）在209例dMMR实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性，多数患者患有子宫内膜癌或胃肠道癌，ORR为42%，其中完全缓解为9%，PR为33%，中位应答持续时间为35个月［78］。
参考意见：（1）MSI-H型或dMMR型、TMB-H预后不良的CUP患者，建议在2线治疗中接受ICI治疗（证据级别：2A类；赞成率：90.9%）；（2）高度怀疑原发肿瘤为结肠癌的MSI-H或dMMR型CUP患者，建议在1线治疗中接受pembrolizumab治疗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；（3）对于PD-L1高表达、TMB-H和MSI-H的CUP患者，建议使用纳武利尤单抗（证据级别：2A类；赞成率：100%）；（4）腺癌伴MSI-H/dMMR的CUP患者，可使用多塔利单抗（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
六、随访
参考意见：（1）对于正在接受治疗且病情不乐观的CUP患者，停止治疗后，如果认为患者适合继续治疗，建议每隔3个月通过CT或MRI进行重新分期和随访［79］（证据级别：2A类；赞成率：100%）。（2）接受手术/放疗的单发或寡转移CUP患者，以及其他亚型CUP患者，目前尚未有一致的常规随访指南。但尽早诊断出局部复发可使患者获得更多的局部治疗机会，因此在最初的2年中，建议每隔3~6个月进行1次CT或MRI随访，然后在第3~5年中每隔6~12个月进行1次随访（证据级别：2A类；赞成率：100%）。
编写委员会名单
专家组长 廖子君（陕西省肿瘤医院），罗志国（复旦大学附属肿瘤医院）
专家组成员（按姓氏拼音排序） 陈轶洁（福建省肿瘤医院），顾春东（大连医科大学附属第一医院），纪广玉（上海交通大学医学院附属第九人民医院），李索妮（陕西省肿瘤医院），刘宝东（首都医科大学宣武医院），刘德林（江苏省肿瘤医院），刘宇飞（江苏省肿瘤医院），卢宏霞（山西省肿瘤医院），吕铮（辽宁省肿瘤医院），邵军（湖北省肿瘤医院），师建国（空军军医大学），史健（河北医科大学第四医院），吴剑秋（江苏省肿瘤医院），徐一鹏（浙江省肿瘤医院），阳诺（广西医科大学第一附属医院），张红梅（空军军医大学西京医院），郑琪（陕西省肿瘤医院），周菁（陕西省肿瘤医院），周俊伟（湖北省黄石市中心医院），朱栋元（山东省肿瘤医院）
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献（略）
收稿日期 2024-08-08 本文编辑 江深清
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中华转移性肿瘤杂志》2025年2月第8卷第1期）