谢栋1曹晓沧2袁恒杰1李正翔1
1天津医科大学总医院药剂科，天津300052；2天津医科大学总医院消化科，天津300052
通信作者：袁恒杰，Email：hengjieyuan@163.com
【摘要】目的分析炎症性肠病（IBD）患者长期使用维得利珠单抗（VDZ）治疗中不良反应发生情况及影响因素。方法研究设计为回顾性观察性研究。研究对象选自2021年2月1日至2023年12月31日在天津医科大学总医院长期使用VDZ治疗的中重度活动期IBD患者。通过医院临床药学管理系统收集患者临床资料，包括一般信息、IBD病情、VDZ维持治疗方案、联合用药、实验室检查结果等。筛选VDZ治疗中出现的不良反应，并对其临床表现、严重程度、干预和转归进行描述性分析。根据是否发生VDZ不良反应将患者分为2组，比较临床资料的组间差异，采用多因素logistic回归法分析不良反应发生的影响因素。结果共有142例患者纳入研究，男性81例，女性61例；年龄（37.6±6.4）岁，范围18~57岁；发生VDZ不良反应者103例（72.5%），主要涉及皮肤（52例，占比50.5%）、消化系统（33例，占比32.0%）和呼吸系统（18例，占比17.5%）。103例患者均未停用VDZ治疗，给予对症处理后，不良反应症状消失或缓解。与未发生VDZ不良反应组比较，发生不良反应组患者年龄［（39.5±5.4）岁比（32.4±6.7）岁］、临床类型为慢性复发型者占比［65.0%（67/103）比41.0%（16/39）］、疾病活动度为重度者占比［60.2%（62/103）比33.3%（13/39）］、有联合用药者占比［67.0%（69/103）比46.2%（18/39）］、VDZ维持治疗4周注射1次者占比［27.2%（28/103）比10.3%（4/39）］较高，差异均有统计学意义（均P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，慢性复发型［比值比（OR）=1.012，95%置信区间（CI）：1.001~1.028，P=0.002］、重度疾病活动度（OR=1.096，95%CI：1.010~1.158，P=0.040）、有联合用药（OR=1.035，95%CI：1.003~1.122，P=0.041）、VDZ维持治疗4周注射1次（OR=1.014，95%CI：1.002~1.113，P=0.005）是VDZ治疗中发生不良反应的危险因素。结论长期使用VDZ治疗的IBD患者中，VDZ不良反应发生率为72.5%，主要涉及皮肤、消化系统和呼吸系统，可给予对症处理，预后较好。慢性复发型、疾病活动度为重度、有联合用药、VDZ维持治疗注射间隔时间短的患者发生不良反应的风险较高。
【关键词】炎症性肠病；结肠炎，溃疡性；Crohn病；危险因素；药物不良反应；维得利珠单抗
基金项目：国家自然科学基金（82270562）
炎症性肠病（inflammatorybowel diseases，IBD）是一种病因未明的慢性肠道炎症，主要类型有溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohndisease，CD），其中CD可影响消化道的多个部位，而UC主要影响结肠［1］。IBD很难彻底根治，易反复发作，可导致患者长期腹泻，进而引起体重下降和营养不良，甚至增加癌变风险［2］。IBD的常用治疗药物包括传统药物（如氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂）和生物制剂［如英夫利西单抗、维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）］［3‑4］。中重度患者可能对氨基水杨酸类药物反应不佳，需长期使用免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司），易发生不良反应。生物制剂如肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor‑α，TNF‑α）抑制剂可改善其预后，但仍有部分患者无应答或出现继发失效［5‑6］。
VDZ是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，通过特异性拮抗α4β7整合素，阻止炎症细胞向肠道迁移并减轻肠道炎症，适用于对传统药物或TNF‑α抑制剂反应不佳、失效或无法耐受的中重度IBD成年患者［7‑8］。然而，部分患者应用VDZ后会出现过敏、肝损伤等不良反应，甚至会发生严重的输液反应，如呼吸困难、支气管痉挛甚至喉头水肿、过敏性休克等。早期识别相关影响因素，及时采取针对性预防措施，对于避免或减轻患者不良反应、提升患者用药安全性至关重要。但目前国内尚缺乏关于VDZ不良反应的相关临床研究。因此，本研究通过对天津医科大学总医院消化科长期使用VDZ治疗的IBD患者临床数据进行收集与分析，剖析VDZ不良反应发生的影响因素，为临床制定更加安全有效的VDZ用药策略提供支持。
1对象与方法
1.1对象
研究对象选自2021年2月1日至2023年12月31日在我院长期静脉注射VDZ的中重度活动期IBD患者。纳入标准：（1）综合临床症状、消化内镜检查及病理组织学检查明确诊断为IBD［9］；（2）疾病活动期为中重度，其中UC患者改良Mayo评分［10］6分或以上，CD患者Harvey‑Bradshaw指数［11］8分或以上；（3）完成VDZ诱导期治疗，且维持期治疗时间≥6个月，期间无主动停药或换药；（4）临床病历资料完整。排除标准：（1）感染性和其他非感染性结肠炎；（2）用药前存在血白细胞计数降低或肝肾功能异常；（3）用药前合并呼吸道或皮肤感染；（4）合并肠梗阻、穿孔、消化道出血或恶性肿瘤；（5）未按照既定治疗方案使用VDZ；（6）临床资料不完整。
1.2方法
1.2.1研究设计
本研究为回顾性观察性研究，研究方案已获得我院医学伦理委员会批准（IRB2024‑YX‑234‑01）并获免除患者知情同意许可。
1.2.2数据收集
通过医院临床药学管理系统（PASSPharmAssist）收集符合纳入标准患者的病历资料。应用自行设计的Excel数据表记录患者以下信息：性别，年龄，体重指数，吸烟史，饮酒史，既往手术史，家族性疾病史，既往IBD用药情况（如糖皮质激素、免疫抑制剂、TNF‑α抑制剂），IBD病情（病程、疾病类型、临床类型、疾病活动度），VDZ维持治疗方案，联合用药（5‑氨基水杨酸、糖皮质激素），实验室检查结果（血白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、C反应蛋白、红细胞沉降率等），VDZ不良反应发生情况及其临床表现、干预和转归。
本研究中，（1）IBD临床类型分为初发型和慢性复发型，UC患者慢性复发表现为肠道黏膜炎症的反复出现，例如腹泻、黏液脓血便、腹痛等症状在缓解一段时间后再次发作，且发作频率可能从数月一次到每年多次不等；CD患者慢性复发则体现在肠道的透壁性炎症反复发作，可能涉及腹痛、腹泻、肠梗阻症状或者肠外表现（如口腔溃疡、关节疼痛等）的交替出现。（2）在IBD疾病活动度评估中，对UC患者采用改良Mayo评分［10］来评估，该评分综合考虑了患者的排便频率、便血情况、内镜下黏膜表现以及医师的整体评估等多个方面，总评分为3~5分是轻度活动、6~10分是中度活动、11~12分是重度活动；对CD患者采用Harvey‑Bradshaw指数［11］来评估，该指数涵盖患者一般情况、腹痛、腹部包块、腹泻、并发症等因素，5~7分为轻度活动期、8~16分为中度活动期、>16分为重度活动期。（3）根据现有说明书中常规治疗方案，VDZ治疗分为诱导期（第0、2、6周给药）和维持期，维持期治疗建议每8周静脉注射1次。但在临床实践中，部分患者对常规治疗方案反应不佳，炎症控制不理想，或在治疗过程中会出现疗效下降的情况。为了应对这些问题，通常调整治疗方案，缩短VDZ的注射间隔（每4周1次）。
1.2.3VDZ不良反应发生情况分析
参考《药品不良反应报告和监测工作手册》［12］，不良事件与使用VDZ的相关性分为无关、可能无关、可能有关、很可能有关、肯定有关，本研究采用后3种结果作为VDZ不良反应发生的标准，对其临床表现、严重程度、干预和转归进行描述性分析。
1.2.4患者分组和影响因素分析
将纳入分析的患者按是否发生不良反应分为2组，对发生和未发生VDZ不良反应患者的临床特征进行比较，进而采用多因素logistic回归法分析这些不良反应发生的影响因素。
1.3统计学方法
用SPSS25.0统计软件对数据进行处理和分析。采用Shapiro‑Wilk检验判断计量资料是否符合正态分布，符合正态分布者以xˉ±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布者以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann‑WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验或校正χ²检验。将P<0.05的变量纳入多因素logistic回归模型，分析VDZ不良反应发生的影响因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1患者基本情况
设定时段共有142例IBD患者纳入分析，其中男性81例，女性61例；年龄（37.6±6.4）岁，范围18~57岁；体重指数（20.0±4.0）kg/m2，范围16.0~24.0kg/m2；病程（7.4±4.5）年，范围2~12年；疾病类型为UC者108例，CD者34例；临床类型为初发型者59例，慢性复发型者83例；疾病活动度为中度者67例，重度者75例；110例患者为每8周1次静脉滴注VDZ，32例为每4周1次。
2.2VDZ不良反应发生情况、干预及转归
142例IBD患者中，有103例（72.5%）出现VDZ不良反应，共126例次，包括UC患者82例、CD患者21例。（1）皮肤不良反应占比50.5%（52/103），临床表现多样，包括皮疹、瘙痒、皮肤干燥、荨麻疹。其中，皮疹常为红斑疹、丘疹等，部分患者的皮疹呈散在分布，而有些则融合成片，主要出现在面部、颈部、四肢等暴露部位；瘙痒症状轻重不一，轻者仅偶尔有轻微瘙痒感，重者则因瘙痒难忍而影响睡眠和日常生活；皮肤干燥的患者可有脱屑现象，尤其是在四肢伸侧和躯干等部位较为明显；荨麻疹患者则出现大小不等的风团，颜色多为淡红色或苍白色，风团可在数小时内自行消退，但又会反复出现。（2）消化系统不良反应占比32.0%（33/103），包括恶心呕吐、腹泻、腹痛。恶心呕吐症状轻重不一，部分患者仅在用药后短时间内出现轻微恶心，少数患者频繁呕吐，甚至影响正常进食；腹泻患者排便次数5~10次/d，粪便多为稀便或水样便；腹痛包括隐痛、胀痛、绞痛等，主要为脐周或下腹部疼痛，程度因人而异。（3）呼吸系统不良反应占比17.5%（18/103），包括咳嗽、气短、鼻炎症状。咳嗽以干咳为主，频率不一（偶尔—频繁），部分患者伴少量痰；气短表现为患者在日常活动中，如步行、上下楼梯时，明显感到呼吸急促；鼻炎症状包括鼻塞、流涕、打喷嚏等，其中鼻塞严重程度不同，间歇性或持续性，流涕多为清水样涕。未发现VDZ在运动、泌尿和生殖系统等方面的不良反应。
103例患者均未停用VDZ治疗，对于出现皮肤不良反应的患者，嘱其保持皮肤清洁，避免搔抓，局部涂抹保湿霜和止痒药膏；对于出现消化系统不良反应的患者，嘱其调整饮食，给予清淡、易消化的食物，必要时给予止吐、止泻和缓解腹痛的药物；对于出现呼吸系统不良反应的患者，建议其注意休息，避免接触过敏原，必要时给予止咳、平喘和缓解鼻炎症状的药物。患者VDZ不良反应症状逐渐缓解或消失。
2.32组患者临床特征比较
发生VDZ不良反应组（103例）患者年龄、临床类型为慢性复发型者占比、疾病活动度为重度者占比、有联合用药者占比、VDZ维持治疗4周注射1次者占比均高于未发生VDZ不良反应组，差异均有统计学意义（均P<0.05）；2组其他临床特征比较的差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表1。
2.4VDZ不良反应发生的影响因素分析
以是否发生VDZ不良反应为因变量（是=1，否=0），将临床特征比较中差异有统计学意义的因素作为自变量，进行多因素logistic回归分析。结果显示，临床类型为慢性复发型、疾病活动度为重度、有联合用药、VDZ维持治疗方案为4周注射1次是不良反应发生的危险因素（均P<0.05）。见表2。
3讨论
VDZ临床试验数据显示，该药不良反应发生率相对较低［13］。然而，一项回顾性研究指出，206例中重度IBD患者中只有31%符合参与临床试验的条件［14］，这一比例提示临床试验的患者并不能完全代表临床常规实践中的患者群体，药物的安全性仍需进一步评估。本研究结果显示，在长期使用VDZ治疗的IBD患者中，不良反应总发生率为72.5%（103/142），与芦波等［15］报道的VDZ治疗IBD患者短期不良反应总发生率73.1%相似。这些不良反应主要累及皮肤（占比50.5%，52/103）、消化系统（占比32.0%，33/103）和呼吸系统（占比17.5%，18/103），未累积运动系统、泌尿和生殖等系统。这与芦波等［15］报道的一过性肝、肾损伤发生率最高有所不同。考虑到本研究纳入的是能够长期使用VDZ的患者，上述不良反应分布的差异可能与研究人群特征、样本量有关。本研究结果显示，长期使用VDZ的患者在上述不良反应出现后继续治疗，多数不良反应消失或缓解。可能是因为患者机体对VDZ逐渐适应。同时，这些现象也进一步反映了在长期用药患者中，VDZ不良反应较为轻微且短暂。尽管VDZ不良反应通常可控，严重不良反应不常见，但其引发的全身性轻微或短暂不良反应的发生率相对较高（72.5%）。提示临床医师在为患者选用VDZ治疗时，应仔细评估用药利弊，充分考虑到用药过程中可能出现的不良反应及其对患者治疗依从性和疾病转归的潜在影响，做好医患沟通，从而提高治疗效果，助力患者实现疾病的长久缓解。
本研究结果显示，在长期使用VDZ治疗的IBD患者中，发生不良反应组患者年龄、临床类型为慢性复发型占比、疾病活动度为重度者占比、有联合用药者占比、VDZ维持治疗为4周注射1次者占比均高于未发生不良反应组。多因素logistic回归分析结果显示，除年龄外，上述因素均是VDZ不良反应发生的独立危险因素。有研究显示，UC多见于青中年，发病峰值为20~49岁；CD常见于青年，发病高峰为18~35岁；UC患者年龄越大，治疗预后越差［16］。本研究多因素分析结果未显示患者年龄与VDZ不良反应有关，可能与本研究纳入患者均处于疾病高发年龄段，年龄区分度不高有关。
有研究显示，相较于初发型患者，慢性复发型患者VDZ治疗后疗效差，因为UC为一种慢性炎症性疾病，慢性复发型患者肠道黏膜屏障功能受损更严重，容易导致肠道细菌和毒素的移位，从而增加感染和过敏反应的发生风险［17］。也有研究显示，不同疾病活动期IBD患者，肠道菌群组成有显著差异，重度活动期患者肠道中致病菌数量较中度和轻度活动期患者有更明显的增加，肠黏膜屏障功能受损更严重，从而增加感染风险［18］。联合用药可能导致药物相互作用，增加患者肝脏和肾脏负担，增加不良反应发生风险［19］。本研究中与VDZ联合应用的药物包括糖皮质激素和免疫抑制剂。许建勇等［20］研究显示，糖皮质激素剂量为IBD患者并发巨细胞病毒感染的影响因素之一，糖皮质激素剂量增加，患者免疫功能抑制加剧，可能促使巨细胞病毒再活化和增殖，从而增加IBD患者感染巨细胞病毒的风险。Kopylov等［21］的研究显示，VDZ治疗剂量与疗效之间存在正相关性，对于在维持治疗期间VDZ应答降低的患者，提升给药频率至每4周1次可能有益。Lin等［22］的研究也显示，300mgVDZ第0、2和6周以及之后每8周静脉注射1次的方案，能够使中至重度活动期IBD患者治疗第52周时获得满意的临床和内镜缓解率。且有研究表明，VDZ每4周和每8周给药1次，不良反应发生率并无明显区别［23］。但也有研究显示，提高VDZ给药频率会增加药物暴露，可能超出患者的耐受范围，导致更多的不良反应［24］。因此，对于VDZ治疗反应不佳的IBD患者，增加给药频率是否会提高不良反应发生风险，尚需开展更多的研究来明确。
本研究存在一定的局限性：一是样本源自单中心，代表性受限，影响结果普适性；二是回顾性研究依赖既往资料，数据可能有缺失或偏差。后续将开展多中心研究，扩大样本覆盖范围，同时建立前瞻性研究体系，以提升结果的准确性与可靠性。
综上所述，慢性复发型、重度疾病活动度、有联合用药、VDZ维持治疗注射间隔较短的患者在VDZ治疗过程中发生不良反应的风险较高，主要累及皮肤、消化和呼吸系统等。临床在予VDZ治疗时可综合考虑患者状况，优化治疗方案，包括对慢性复发型患者优先考虑VDZ单药治疗方案、对重度活动期患者加强治疗前肝肾功能评估、谨慎联用免疫抑制剂且注意监测相关不良反应等，在更好地控制疾病的同时，最大限度地减少不良反应的发生。
利益冲突所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明谢栋：设计研究、采集和整理数据、统计分析、论文撰写；曹晓沧：收集资料、数据整理；袁恒杰：数据复核、统计分析；李正翔：分析和解释数据、审阅论文
参考文献（略）
（收稿日期：2024‑07‑11）
（本文编辑：康彦红）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《药物不良反应杂志》2025年4月第27卷第4期）
