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1北京大学第三医院延庆医院肿瘤内科，北京102100；2国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021通信作者：王志杰，Email：jie_969@163.com
【关键词】肺肿瘤；化学治疗；免疫治疗
一病情简介
患者女性，63岁，因“咳嗽、胸痛2个月，发现左肺上叶肿物”于2022年3月就诊。2022年1月，患者因“咳嗽、胸痛不缓解”于外院就诊，发现左肺上叶肿物。本院就诊后，完善颈胸腹计算机断层扫描（computedtomography，CT），提示左肺上叶尖后段软组织肿物，与远端不张肺组织分界不清，最大截面6.3cm×5.7cm，不均匀强化，伴中央囊变坏死区，边缘可见浅分叶及毛刺。病变包绕左上肺动静脉。左侧锁骨上、纵隔2L、5、6、7区及左肺门多发淋巴结，大者短径1.0cm，强化欠均匀。脑增强磁共振成像（magneticresonance imaging，MRI）、骨扫描未见异常。初诊：左肺上叶尖后段癌；左侧锁骨上、纵隔及肺门多发淋巴结，需要警惕转移。
第1次多学科会诊（multi-disciplinarytreatment，MDT）讨论。
讨论目的：制订下一步治疗决策。
影像科建议：建议结合胸部增强MRI明确肿物与胸膜及大血管之间的关系；超声引导下活检明确锁骨上淋巴结是否肿瘤转移。
胸外科建议：如锁骨上淋巴结无转移，可考虑转化治疗后评估后续局部治疗机会。
内科建议：结合病理制订后续治疗。
汇总意见：建议完善胸部增强MRI，锁骨上淋巴结穿刺，试行转化治疗。
MDT执行情况：完善胸部增强MRI，提示左肺上叶尖后段肿物，最大截面约7.1cm×6.5cm，累及纵隔胸膜，包绕主动脉弓、左肺上叶支气管血管束。左锁骨上、纵隔区、左肺门多发肿大淋巴结，倾向转移。行穿刺，病理可见：（锁骨上淋巴结）未见恶性肿瘤细胞；（左肺肿物）低分化鳞状细胞癌，程序性死亡受体1（programmedcell death 1，PD-1）表达水平的肿瘤细胞阳性比例分数（tumorproportionscore，TPS）为5%，肿瘤分期为cT4N2M0（ⅢB）。2022年4月27日至2022年5月19日，予患者白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗，行2周期新辅助化疗联合免疫治疗。2022年5月30日复查，左肺上叶肿物缩小至5.0cm×3.0cm，左锁骨上、纵隔及左肺门多发淋巴结，均较前缩小。疗效评估：部分缓解（partialresponse，PR），肿瘤分期为ycT2bN2M0（ⅢA）。
第2次MDT讨论。
讨论目的：评估手术治疗机会。
胸外科建议：疗效可，建议继续新辅助治疗缩小肿瘤。
内科建议：耐受科，建议继续新辅助治疗。
汇总意见：患者新辅助治疗反应良好，建议继续行1～2周期新辅助治疗。
MDT执行情况：患者家属手术意愿强烈，经讨论认为可以考虑先行手术治疗，术后补充围手术期化疗。2022年7月4日，患者行单孔胸腔镜下左肺上叶切除术+系统性淋巴结清扫术，术后恢复良好。术后病理：肺组织内可见少许中分化腺癌，呈腺泡型（95%）和微乳头型（5%），未见明确鳞状细胞癌残存，部分肿瘤细胞退变，伴坏死（10%）、间质纤维化、炎性细胞浸润和泡沫细胞聚集。结合病史，考虑重度治疗反应（病理缓解率为80%）。残存肿瘤镜下最大径约1cm，未累及脏层胸膜和叶、段支气管；未见明确脉管瘤栓和神经侵犯；支气管切缘未见恶性肿瘤细胞；淋巴结未见转移性癌（0/19）。免疫组化和分子病理：中分化腺癌，PD-L1表达水平TPS＜1%。基因检测：表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）L858R突变。术后诊断：左肺上叶混合性非小细胞癌，肿瘤分期为ypT1aN0M0EGFR L858R突变。
第3次MDT讨论。
讨论目的：制订后续辅助治疗方案。
病理科意见：左肺上叶混合性非小细胞癌，术前完成2周期新辅助化疗联合免疫治疗，术后仍有肿瘤残存。
内科意见：其中鳞癌成分，新辅助化疗联合免疫治疗获益明显，病理完全缓解（pathologicalcomplete response，pCR）。
汇总意见：给予补齐4周期化疗联合免疫治疗；腺癌成分，辅助治疗后仍有残存，PD-L1阴性，且存在驱动基因敏感突变，建议辅助靶向治疗。
MDT执行情况：患者术后行2周期辅助化疗联合免疫治疗，待治疗结束42d后开始，给予辅助治疗，予埃克替尼125mg，每日3次，后定期随访至今，2024年6月随访肿瘤未见复发。患者无恶性肿瘤复发及转移，总生存时间已超过30个月。
二讨论
肺癌是全球范围内导致恶性肿瘤死亡的重要原因，2020年全球有220万新发肺癌病例，导致约180万人死亡［1］。尤其在中国，肺癌的高发病率和死亡率严重威胁着人民的生命健康。其中Ⅲ期肺癌因其高度异质性而成为临床治疗的难点，其治疗策略需高度个体化，治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，但如何在这些方法中找到最佳组合，以期达到最佳疗效，是临床实践中的一大挑战，需要MDT讨论［2］，为诊断和治疗提供更全面、更个性化的方案。本病例不仅是Ⅲ期非小细胞肺癌（non-smallcell lungcancer，NSCLC）的个案，而且涉及了分期判断、新辅助治疗、病理成分混合和辅助靶向治疗等多方面内容，具有较好的教学意义和临床价值。
本例患者初诊为肺癌ⅢB期，因肿瘤体积大，包绕血管，同时伴有多发淋巴结肿大，包括锁骨上淋巴结。对于胸部病变范围判断，多依赖于增强CT，其对肺部病灶具有分辨率高等优势，但胸部增强MRI对于软组织界限具有更好的分辨效果，对于大肿块病灶与周围邻近组织关系的判断具有较好价值，同时胸部MRI有助于区分恶性肿瘤中的活性和坏死成分，提高穿刺活检的成功率。
术前活检提示，本例患者为鳞状细胞癌，PD-L1阳性，但应注意鳞癌多见于重度吸烟患者，而本患者无既往吸烟史，虽不能除外二手烟等影响，也应对患者病理分型保持警惕。患者术后手术标本为腺癌，PD-L1阴性，其中鳞癌部分可见治疗反应，未见明确残存。提示本例患者最初肺部占位就有2种病理类型，体现了恶性肿瘤明显的空间异质性，小标本活检可能不能反映肿瘤的全貌，而液体活检等技术可以成为潜在的补充性诊断措施。
本例患者初诊为肺癌ⅢB期，因肿瘤体积大，包绕血管，手术难度大，经MDT讨论给予新辅助化疗联合免疫治疗，获得了PR的疗效。近期的研究显示，对于可切除或潜在可切除的NSCLC，通过新辅助治疗可以降低肿瘤负荷获得手术机会，进而提高治疗效果［3］。CheckMate-816研究［4］结果显示，纳武利尤单抗联合化疗相比于单独化疗显著提高了肺癌患者病理完全缓解率，分别为24.0%和2.2%，并且显著延长了患者无事件生存时间（event-freesurvival，EFS），降低疾病进展、复发或死亡风险达37%（HR=0.63，P=0.0052）。此外，且新辅助免疫联合化疗组相较化疗组的总生存时间（overallsurvival，OS）已展现出早期获益趋势，治疗2年时，接受免疫新辅助治疗的患者生存率为83%，而单用化疗组为71%。新辅助化疗联合免疫治疗的策略为患者提供了更高的治愈机会和更好的长期生存前景，且安全性相对可控。除CheckMate-816研究外，多项研究还探讨了“夹心饼”式围手术期治疗模式，也就是进行3～4个周期新辅助化疗联合免疫治疗后，术后辅助免疫治疗1年。有研究显示，与安慰剂对照组相比，度伐利尤单抗联合化疗组在EFS方面有显著改善，中位EFS分别为未达到数值（notreach，NR）和25.9个月（HR=0.68，95%CI：0.53～0.88，P=0.0039）［5］。在病理完全缓解率方面，度伐利尤单抗联合化疗组为17.2%，较对照组提升了12.9%。主要病理缓解率方面，试验组为33.3%，较对照组提升了21.0%。同样在KEYNOTE-671研究［6］、CheckMate77T研究［7］、Neotorch研究［8］中均证实这种模式能给患者带来获益，同时不良反应安全可控。本病例印证了术前化疗联合免疫治疗良好的临床疗效，特别是对鳞癌成分的疗效。
本病例患者再次证实了EGFR突变阳性NSCLC对免疫治疗疗效欠佳。PD-L1阳性的鳞癌成分经过化疗联合免疫治疗后，肿瘤退缩明显，未见明显残留；而PD-L1阴性的EGFRL858R突变的腺癌成分退缩不明显。EGFR阳性患者是否能从新辅助化疗联合免疫治疗中获益，目前研究结果并不相同。KEYNOTE-671研究［6］显示，突变人群亚组EFS存在获益，而AEGEAN研究［5］则显示，突变人群围手术期免疫治疗并不获益。NEOTIDE/CTONG2104研究［9］的主要病理缓解率为45%，其证实了化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗方案在局部晚期EGFR突变NSCLC是有一定疗效的。综上所述，对于驱动基因阳性患者的新辅助治疗方案选择，仍需进行更大样本的前瞻性研究进一步明确。本病例诱导治疗后肿瘤仍残存腺癌，且存在EGFRL858R敏感突变，有辅助治疗指征。EVIDENCE研究［10］显示，对于根治性手术后的Ⅱ-ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者，埃克替尼组的中位无病生存时间（disease-freesurvival，DFS）显著长于化疗组（分别为46.9和22.1个月，P＜0.0001），埃克替尼组和化疗组3年无病生存率分别为63.9%和32.5%，3年总生存率分别为84.8%和76.8%。结果表明，埃克替尼在EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗中不仅显著延长了患者的DFS，而且转化为OS的显著获益，确立了EGFR敏感突变患者的术后靶向治疗地位。ADJUVANT研究［11］、EVEN研究［12］、ADAURA研究［13］均印证了这一效果。但应注意，本例患者在术后继续进行了2周期化疗联合免疫治疗巩固，而免疫治疗与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase inhibitors，TKIs）的同时应用可能导致间质性肺炎发生，因此选择在末次免疫治疗42d后再开始埃克替尼辅助治疗。
在回顾治疗过程中，Ⅲ期NSCLC患者异质性高，预后差异大，治疗方案复杂，诊疗过程涉及多个科室，而MDT可以提高诊断准确性，提高诊疗及时性，改善患者预后。随着精准医学的进步，通过识别患者恶性肿瘤的特定分子标志物，如PD-L1、EGFR、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）等，为个体化治疗提供了新方向。未来，随着精准医疗和个体化治疗的发展，以及免疫治疗、靶向治疗等新型疗法的不断进步，综合考虑患者的肿瘤分期、分子特征和免疫标志物等制订合理的治疗方案，将使患者获得更好的生存获益。
利益冲突所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明王文婷：资料搜集、文章撰写；王志杰、费凯伦：文章审阅、文章修改
参考文献（略）
（收稿日期：2024-11-05）
（本文编辑：赵海）
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《中国肿瘤临床与康复》2025年4月第32卷第4期）
