（摘自《大脑保卫战》[美]霍华德·韦纳（著）；毛颖、赵重波等（译）。出版时间：2026年03月）
多年以来，虽然我们已经学到了很多关于渐冻症的知识，但核心问题仍然存在：我们如何找到有效的治疗方法并最终治愈疾病?我们的思路对吗?是否有缺失的一块?为什么渐冻症的3期临床试验有这么多阴性结果?答案有好几个方面。有可能是因为渐冻症运动神经元变性背后的机制尚不清楚，在我们找到确切的机制之前，无法制订更有效的治疗方法，但我不相信这就是事实。当我和渐冻症的研究者讨论关于在100年后人们将如何治愈渐冻症时，他们相信迄今为止已经确定的因素具有生物学意义：谷氨酸毒性、神经营养因子、氧化应激、线粒体功能障碍、蛋白质错误折叠、处理细胞碎片的异常，以及炎症。渐冻症治疗的关键在于采用有效的手段调控这些因素，而针对SOD1或C9orf72突变患者的基因疗法可能会提供显著的效果。
临床试验失败的原因之一可能是治疗开始得太晚，此时下游已经发生了太多病变，以至“覆水难收”,就好比雪崩时积聚了太多的雪。随着更好的临床试验设计和更精准的生物标志物的出现，新药测试将变得更有效率。由于渐冻症有多个亚型，不同的疾病过程在不同的亚型中可能分别起了重要的作用，锂盐试验中的基因应答者可能为识别这些亚型提供线索。渐冻症可能需要按照亚型逐组实现治愈。
渐冻症的关键特征不仅在于运动神经元参与疾病过程，支持细胞，如小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞也会推波助澜。这给我们带来了希望，因为我们针对这些与渐冻症相关细胞的治疗将可能有助于延缓疾病的恶化。在这个过程中，我们可能需要同时干预多个因素。
例如，癌症治疗需要联合用药，人们也期待着最终将联合治疗应用于渐冻症。如前所述，Amylyx正在进行一项试验，该试验联合应用了一种名为TUCA的兼具抗氧化与神经保护功能的化合物和促进运动神经元细胞存活的苯丁酸钠。在动物模型中，研究者尝试将多个独立的致病机制共同靶向，比如将抑制小胶质细胞炎症与减少星形胶质细胞和运动神经元中SOD蛋白水平的过程相结合，已经取得了较好的疗效。
在渐冻症中有一些领域还未被发掘，也许有一天它们会成为有效治疗的一部分。其中一个领域是肠道菌群，它在多发性硬化中已表现出异常。正如我们所知道的，肠道菌群正在阿尔茨海默病研究中被评估，并在帕金森病和癌症中都发挥了重要作用。初步研究表明，渐冻症患者肠道中缺乏产生丁酸盐的细菌，升高其水平可能有利于该病的治疗。魏茨曼研究所的一项重大发现强调了肠道菌群在渐冻症中的潜在重要性。在动物实验中，研究者们发现通过口服抗生素破坏SOD1小鼠体内的肠道菌群，会导致疾病恶化，同时缩短小鼠寿命。显然，抗生素清除了在疾病中具有保护作用的细菌。此外研究者还发现，在疾病更严重的动物中，阿克曼菌数量减少，在小鼠中补充阿克曼菌可以延长其生存期。给予阿克曼菌后病情的改善可能与某些分子(如烟酰胺)的产生有关。这些与阿克曼菌、烟酰胺相关的发现在渐冻症患者中也存在。我们还发现抗生素会使SOD小鼠的疾病恶化；肠道菌群可以影响大脑中的小胶质细胞；在动物模型中，使阿克曼菌生长的分子也可以改善渐冻症病情。我们还发现了一些对动物有益的特定细菌。这些结果提示，用细菌调节肠道以增强机体免疫力或提供神经保护因子，可能有利于渐冻症治疗。
如前所述，除SOD基因外，还有其他与渐冻症相关的基因突变，最常见的是C9orf72基因。然而，当研究者创建了渐冻症的C9orf72动物模型时，他们惊讶地发现，与SOD小鼠不同的是，C9orf72小鼠并未出现渐冻症的症状。然而当其他研究者开始观察这些小鼠时，哈佛医学院大楼里的一个团队发现他们实验室里的一些小鼠瘫痪了。这与剑桥布罗德研究所的小鼠形成了鲜明的对比，因为那些小鼠没有生病。
研究者推断，既然这些小鼠在基因上是相同的，那么一定是环境中的某种因素导致了这样的区别。他们假设饲养条件的差异导致了小鼠体内肠道菌群的不同，进而影响了渐冻症的发生。用一个简单的实验来验证这个假设，研究者交换了两种不同的动物设施的肠道菌群后发现，剑桥实验室的小鼠在接受了来自波士顿实验室的粪便移植微生物后发病，而波士顿实验室的健康小鼠接受了来自剑桥实验室的微生物后则保持无恙。现在，研究者们的任务变成了找出造成这种差异的微生物。这表明仅有遗传风险因素还不够，还需要肠道菌群在基因易感的宿主体内触发渐冻症。
鉴于肠道和大脑之间的紧密联系，尽管我们不认为肠道是渐冻症的主要驱动因素，但靶向肠道菌群已成为这种疾病治疗的新途径。目前正在考虑开展粪便菌群移植和特殊的益生菌混合物治疗渐冻症的临床试验。
虽然我们已经确定了某些环境因素，但并无强有力的证据支持环境因素是导致渐冻症的原因。尽管如此，环境仍可能发挥着重要的作用。同卵双胞胎比异卵双胞胎更有可能同时罹患渐冻症，但情况并非总是如此。此外，同卵双胞胎如果都患有渐冻症，通常也会有不同的表现或进展，这是因为基因相同的个体对同一环境的反应是不同的。有趣的是，即使是在同一个笼子里的基因相同的小鼠，它们的大脑和免疫系统也可能存在差异。
当我加入梅丽特·库多维茨在麻省总医院希利中心的渐冻症研究时，最近的阳性试验结果和许多的线索让我内心充满了希望。我被那些患者的勇气以及护理人员们的奉献和决心所打动。虽然只有3种FDA批准的治疗药物可选，但与过去相比，我们已经可以为患者提供更好的护理。多学科诊所将为患者提供全面的支持，包括饮食、语言治疗、行走和助行工具等。计算机使渐冻症患者能够与世界保持联系，而技术也让他们在不能再说话后发出自己的声音。斯蒂芬·霍金虽然罹患渐冻症，但终其一生都在继续着他的工作。在波士顿的伦纳德·佛罗伦萨大厦，有一个由慈善家米里亚姆·阿德尔森捐助的渐冻症设施，可以为患者的日常生活提供支持，使患者获得一定程度的独立。
2014年夏天，一件前所未有的事情发生并改变了渐冻症的研究面貌。这项活动名为“冰桶挑战”,挑战者需要将冰水浇在自己的身上，再以渐冻症的名义呼吁其他人参加挑战，并将挑战视频上传到互联网上，勒布朗·詹姆斯(LeBronJames)和比尔·盖茨(BillGates)等名人也参与了这项挑战，这与我们见过的医学研究筹款活动都不同。我也加入了数千名参加冰桶挑战的人的行列，这项挑战不仅提高了人们对这种疾病的认识，还筹集了近2亿美元。冰桶挑战为渐冻症的研究筹集到了大量资金，鲍勃·布朗告诉我，这些钱产生了巨大的影响，意味着渐冻症治愈的实现将会加快。冰桶挑战资助了前面所讨论过的神经保护剂AMX0035的试验，该试验已获成功。NIH的主任办公室最近还发布了为渐冻症提供变革性资助的计划，这与我在阿尔茨海默病中获得的资助类似。
答案会是什么?在我看来，基因疗法是针对特定的患者亚型；生物标志物可用于早期识别患者，以便在雪崩发生前识别并展开靶向上游的治疗；联合治疗针对不同的致病路径；抑制免疫系统的过度激活就会延缓疾病的进程。最终所有患者都会接受基因分型，阻止疾病发展将是第一个可实现的目标。从临床试验的角度来看，梅丽特·库多维茨创造了一种主控平台试验方法，可实现在同一时间测试多种药物、共享对照组，并通过适应性试验方法研发生物标志物一一这种模式在肿瘤学领域中已经取得了成功。此外，还将有团队进行针对特定通路的精准治疗试验，如抗癫痫药物瑞替加滨针对电过度兴奋的渐冻症患者的试验。一些迹象表明，更喜欢运动、更健康的人患渐冻症的风险可能会增加，这对这种瘫痪性疾病来说无疑是残酷的讽刺。
大脑是我们意识的居所。渐冻症已经成为我生命中的一项大难题，每次诊治渐冻症患者时，我总是会想到面对坦尼娅时的那种无能为力。
由于病情发展相当迅速，渐冻症迫使患者和医生以比常人更尖锐的方式面对和质疑生命，布兰迪斯大学的莫瑞教授就是例证，他患上渐冻症后，将这种疾病描述为“你的灵魂完全清醒，却被囚禁在柔软的外壳里”。施瓦茨和以前的学生米奇·阿尔博姆的访谈录后来成了一本书的主题，依据这本书拍成的电影《相约星期二》(Tuesdayswith Morrie)也成了面对死亡时对生命意义的探索。
这本书中我采访的所有医生都在照护患者的过程中寻求到了慰藉。他们通过努力寻找治愈药物来克服疾病带来的绝望感。鲍勃·布朗，与30年前他开始实验室工作时相比，头发已经花白了。他告诉我，他的许多渐冻症患者在经历确诊带来的冲击之后找到了方向，并在剩余的时光里做回自己，在他们离开的时候和家人在一起。有很多勇敢、坚定的渐冻症患者以某种方式克服了他们的残疾，并留下励志的故事。
与阿尔茨海默病不同的是，大多数渐冻症患者保留了他们的认知能力。因此，斯蒂芬·霍金在生病后仍过着充实而富有成效的学术生活。像这样不轻言放弃的例子数不胜数，例如，一位名叫西蒙·菲茨莫里斯(SimonFitzmaurice)的爱尔兰年轻人在30多岁时患上了渐冻症。第一次注意到脚下垂时，他制作的一部短片正在圣丹斯电影节上首映。在确诊后，他继续拥抱生活，和妻子生了一对双胞胎，建立了一个五口之家，之后他们还去了澳大利亚旅行。随着身体机能的逐渐丧失，只能靠眼球转动、借助电脑屏幕交流时，西蒙仍创作并执导了一部电影，在爱尔兰电影节上首映后获得了好评。他的旅程被拍成了一部美丽的纪录片，名为《还没暗》(It'sNotYetDark)。
史蒂夫·塞林（SteveSaling）住在波士顿附近的LeonardFlorence之家。这位建筑师年轻时患了渐冻症，亲自设计了该机构的特殊设施，使他能够通过眼球移动独立控制所有设备。
史蒂夫·格里森(SteveGleason)曾在美国国家橄榄球联盟的新奥尔良圣徒队担任安全卫，他因在2006年一场比赛中封堵对方的球而闻名，这一壮举成为卡特里娜飓风后圣徒队的首场主场比赛中新奥尔良复兴的象征。球场前还有一座纪念这次封球的雕像。2011年，格里森宣布他患有渐冻症；2016年，纪录片《格里森》(Gleason)讲述了他的患病生活。他不愿屈服于病魔，选择了气管切开术来延续自己的生命。2020年，他被授予国会金质奖章，以表彰他对提升渐冻症认识的贡献。
有无数的故事值得讲述。那些为治愈疾病而奋斗的研究者以及那些与命运抗争的患病者，所有这些都代表着人类伟大的精神与无限的勇气。
（网站编辑：龙伟）
